2017年1104新生儿脓毒症

新生儿脓毒症八一儿童医院花少栋概念•感染：指微生物在体内存在或浸入正常组织，并在体内繁殖和产生炎性病灶。•六十年代：败血症（septicemia）：细菌或真菌+毒素•七十年代：菌血症（bacteremia），毒血症(toxemia）•九十年代：脓毒症(sepsis)：血培养能培养出的以及不能培养出的如病毒原虫等•拯救脓毒症运动（SURVIVINGSEPSISCAMPAIGN,SSC）自2004年发布首部脓毒症与脓毒性休克处理国际指南以来，分别在2008年、2012年更新，2016年的更新于2017年1月发布。•2016年脓毒症新的定义：脓毒症是指因感染引起宿主反应失调而导致危及生命的器官功能障碍。•该定义强调感染导致宿主内稳态失衡，需要紧急识别和干预•按此定义，如果仅仅有感染，而无器官功能损害，就不能诊断为脓毒症，目的是把无并发症的感染排除在外，便于脓毒症的快速识别和及时救治。•脓毒性休克(Septicshock)概念由感染引起全身性炎症反应，伴有器官功能障碍和组织灌注异常。•脓毒性休克是脓毒症的一种，存在循环、细胞／代谢功能异常，具有比较高的病死率。•从注重细菌转而注重临床征象，摆脱了细菌学定义的限制，以全身状态为准。2012年9月13日被设定为全球首个脓毒症日脓毒症（Sepsis）—感染+全身炎症反应综合征严重脓毒症(SevereSepsis)—脓毒症+急性器官功能不全；脓毒性休克（Septicshock）—脓毒症+液体复苏难以纠正的低血压多器官功能障碍综合征（MultipleOrganDysfunctionSyndromeMODS)2016年Sepsis3.0更关注机体应对感染时所发生的复杂病理生理反应，机体反应失调本身就能引起器官功能障碍，体现为细胞层面的生理及生化异常，是对脓毒症本质认识的回归感染引起的全身炎症反应综合征过于强调感染脓毒症1.0和2.0机体对感染的反应失调而导致危及生命的器官功能障碍以机体对感染的反应失调和器官功能障碍为核心脓毒症3.0新生儿脓毒症•新生儿败血症是指新生儿期细菌或真菌侵入血液循环并在其中生长繁殖，产生毒素所造成的全身性感染。•败血症应从血中培养出致病微生物，脓毒症的致病因子更广，不但包括血培养能生长的细菌、真菌，还包括不能生长的病毒及原虫等发病率发展中国家新生儿脓毒症的发病率为1/1000～5/1000其中临床脓毒症为49/1000-170/1000血培养证实的脓毒症发病率约为16/1000EOS的病死率为5％～20％极低出生体质量早产儿的病死率超过30％1000g的超低出生体质量儿病死率最高达71％病例•孙志野子874479胎腹，黄色腹水400ml,脓苔包裹，回肠末端闭锁套叠穿孔发生机制免疫功能母体来的IgG少细胞免疫不成熟皮肤粘膜屏障功能差免疫应答能力差1免疫因素•①产生抗炎性因子能力低下：IL-1b、TNF-а，r-干扰素和IL-12等；•②新生儿缺乏IgA和IgM类免疫球蛋白IgM族是针对革兰阴性菌的杀菌和调理抗体；•③脐血IgG水平与孕周呈正相关对于早产新生儿由于VH基因的限制，合成IgG的能力下降；•④母体没有转运补体的功能新生儿补体蛋白及补体介导的调理功能弱；免疫因素•⑤新生儿抗原呈递细胞功能低下：包括单核细胞和巨噬细胞，缺乏识别病原体能力及激活、杀菌和吞噬功能均下降；•⑥新生儿网状内皮系统巨噬细胞数以及功能降低外周血单核细胞数正常，但单核巨噬细胞在对抗外来病原菌时呈低反应性；•⑦新生儿贮存池中性粒细胞减少从血中迁移至感染灶的能力低下。免疫因素呼吸浅快/不规则/易青紫/呼吸暂停呼吸功能不稳定/中枢不健全/呼吸肌发育不全咳嗽反射弱/不易咳出气管/支气管的黏液RDS/肺不张/肺炎/呼吸机相关肺炎/BPD呼吸系统1生理因素1吸吮/吞咽差消化力弱/胃肠功能不成熟正常菌丛未建立/禁食时间长/开奶延迟长时间应用胃肠外营养，增加医院感染的机会NEC消化系统生理因素体温调节差体温不升感染易致硬肿症心血管系统PDA/心肺负荷重/低血压感染易致休克神经系统血脑屏障不完善化脑1生理因素感染源能通过多种途径从母体传播给胎儿或新生儿母体感染是胎盘感染胎儿的来源母孕期常不能被诊断许多病原体能引起新生儿感染、细菌、病毒、真菌、原虫、支原体1感染途径分类•国外常根据发病时间为界(如出生后48h、72h或7d等)将新生儿脓毒症分为早发型脓毒症(EarlyOnsetSepsis，EOS)和晚发型脓毒症(LateOnsetSepsis，LOS)。•EOS通常与宫内及产时感染有关，一般表现为暴发性多系统感染。•LOS与院内感染及社区获得性感染有关，通常起病比较隐匿，但也有很多呈急性发病。•新生儿早发型脓毒症(earlyonsetsepsis，EOS)指生后72h以内(≤3d)发生，由分娩过程中母体外阴菌群中的病原微生物，通过早破或不完整的胎膜向新生儿垂直传播(绒毛膜羊膜炎)所致。•EOS很可能是胎儿炎症反应综合征的结果。胎儿炎症反应综合征•患儿生后72h内出现下列2项或2项以上征象时，表明存在胎儿炎症反应综合征(FIRS)。•(1)呼吸急促:呼吸频率＞60次/min，同时伴有呻吟或三凹征。•(2)体温不稳定:体温＜36℃或＞37.9℃。•(3)毛细血管充盈时间:毛细血管充盈时间＞3s。•(4)外周血WBC＜4×109/L，或＞34×109/L。•(5)CRP＞100mg/L，IL－6/IL－8＞70μg/L。•(6)16srRNA基因聚合酶链式反应(PCR)检测:阳性。早发型新生儿脓毒症(Early-onsetneonatalsepsis，EONS)EONS途径最常见的是来自孕母泌尿系统移植菌感染，导致羊水、胎盘、子宫或阴道检查时出现污染。结局：胎膜早破及早产新生儿的感染可有宫内感染及分娩时期感染引起。1•(i)母亲感染：•实验室证实细菌感染：•培养或PCR证实菌血症，羊膜炎，泌尿系感染，绒毛膜羊膜炎感染的临床体征：•产时母亲发热，子宫触痛，母亲心动过速，阴道分泌物恶臭，白细胞计数升高，CRP升高，临床诊断绒毛膜羊膜炎或不确定部位的临床感染。1EONS同母亲感染或母亲有感染的高危因素相关绒毛膜羊膜炎•是新生儿脓毒症的主要危险因素•其临床表现为产妇发烧，白细胞增多，母体心动过速，子宫压痛，羊水恶臭和胎儿心动过速•产程延长、胎膜早破、多次阴道检查、胎儿子宫内监测和羊水粪染等能导致绒毛膜羊膜炎。•胎膜早破18h时EOS的风险增加到1%1微生物侵入羊膜腔(Microbialinvasionoftheamnioticcavity,MIAC)•是母亲和胎儿同时感染和炎症传播的微环境•阴道和宫颈上行感染被认为是宫内感染最常见的途径。胎盘：母体和胎儿间的调节剂。胎盘的炎症有双向影响。激活母体的免疫系统以及在胎儿体内创造一个炎症环境1第二阶段：致病微生物在蜕膜处侵入、增生第一阶段：涉及阴道和宫颈内正常菌群被致病性微生物改变和取代第三阶段：是绒毛膜羊膜炎和(或)绒毛血管炎的发生第四阶段，细菌和(或)产物可直接通过羊水或绒毛血管进入胎儿体内上行宫内感染分为四个阶段肺炎胃肠道定居•(ii)母亲细菌定植：无感染的症状及体征但生殖器细菌培养阳性•(iii)感染的危险因素：胎膜早破（prematureruptureofmembranes，PROM）：在产程开始前发生的胎膜破裂。足月胎膜早破：≥37weeksgestation早产胎膜早破（PPROM）：小于37周胎龄以及长时间的破膜，持续时间≥18-24小时或未确定。1EONS产妇风险①在生产中，母亲的胎膜早破，产程延长、羊水粪染、发热、绒毛膜羊膜炎②妊娠期间的操作如：多次阴道指诊、宫颈环扎术以及羊膜穿刺术，能增加羊膜腔内感染和新生儿脓毒症。③摄入污染的食物能引起早产，单核细胞增多性李司忒(氏)菌污染的冰箱的食物。④母体免疫功能下降、感染性疾病、阴道环境的改变等，导致阴道定植菌上行性感染⑤母亲社会经济地位、母亲的营养状况、产前保健意识的缺乏、药物的滥用均同EOS相关EONS新生儿因素1早产、低出生体重低的Apgar评分（5分钟小于等于6分）先天发育异常器械助产⑤绒毛膜羊膜炎时宫内吸入或吞咽污染的羊水，绒毛膜羊膜炎的患儿皮肤和粘膜细菌的定植，静脉穿刺等局部屏障破坏，能引起生后不久的感染；⑥早产新生儿免疫系统的不成熟，从母体获得的低免疫球蛋白水平。早发新生儿感染或细菌定植新生儿感染新生儿定植生后7天内定义两大类•确定的细菌感染:实验室检查：血培养、脑脊液或尿液培养阳性•感染的临床征象：肺炎，发热，低体温，呼吸窘迫，心动过缓，心动过速，易激惹，嗜睡，肌张力减低，癫痫发作，喂养困难，氧依赖，频繁的呼吸暂停，毛细血管充盈时间差。•实验室或临床感染：实验室确定感染或者临床感染体征或不确定体征。•(i)新生儿感染•(ii)新生儿定植：外耳道，脐带，腋窝，或肛门培养阳性没有感染的症状及体征。生后3天后发生早产儿LOS中G+菌常见（45-77%），其中凝固酶阴性葡萄球菌最为普遍早产儿LOS中，铜绿假单胞菌有最高的死亡率，45%–74%，可引起NICU暴发流行革兰氏阴性菌较少，但有19%–36%的死亡率念珠菌感染占6%–18%，死亡率在22%–32%晚发新生儿脓毒症（Late-onsetsepsis，LOS）1病原体•最常引起新生儿脓毒症的病原菌为GBS和大肠杆菌，约占70%。•少数的病原菌主要为一些链球菌（草绿色链球菌、肺炎链球菌），金黄色葡萄球菌、肠球菌、革兰氏阴性肠杆菌等肠杆菌属、血液嗜血杆菌（流感嗜血杆菌B型）和单核李斯特氏菌•革兰阴性杆菌脓毒症在EOS为最常见的病因。110200400600800100012001400系列1在早产儿EOS中，G-菌感染高于G+菌及真菌流行趋势•在20世纪60年代，溶血性链球菌蔓延，并代替金黄色葡萄球菌成为新生儿败血症最常见原因。目前由于产前筛查及产时抗生素治疗，早发型链球菌感染性疾病发生频率逐渐下降。•产时GBS母源性预防将早发型GBS疾病发生率减少至80%；然而，GBS仍然是EOS主要原因之一。1大肠杆菌Escherichiacoli肠道中最主要且数量最多的一种细菌，周身鞭毛，能运动，无芽孢，生活在大肠内①属于原核生物，具有由肽聚糖组成的细胞壁，只含有核糖体简单的细胞器，没有细胞核有，细胞质中的质粒常用作基因工程中的运载体。②代谢类型是异养兼性厌氧型。③在不致病的情况下，可认为是互利共生，在致病的情况下，可认为是寄生。①在刚出生的几小时内，大肠杆菌就经过吞咽在肠道内定居了。②正常情况下能竞争性抵御致病菌的进攻，合成维生素K。③机会致病菌：机体免疫力降低、肠道长期缺乏刺激等特殊情况下会移居到肠道以外的地方，例如胆囊、尿道、膀胱、阑尾等造成感染或全身播散性感染。④肠道外感染：大肠杆菌移位至肠道外的组织或器官则引起肠外感染，病变以化脓性炎症最为常见、泌尿系统感染、大肠杆菌脑膜炎，且在EOS中大肠杆菌脑膜炎极易引起并发症如硬脑膜下积液、脑积水而使病情迁延。E.coliE.coli•E.coil在新生儿EOS中排第二，大约占所有EOS的24%，81%病例发生在早产儿。•单独考虑极低出生体重儿，大肠杆菌则为EOS发生最常见原因，占33.4%。•易出现内毒素血症相关的感染性休克。•其中K1荚膜抗原与新生儿脑膜炎关系密切，感染K1荚膜抗原菌株的婴儿发病率及死亡率高，病重程度与脑脊液中K1抗原存留时间及数量相关。E.COIi脑膜炎脑室膜炎的标准：①脑室液细菌培养、涂片获阳性结果，且与脑脊液检查结果一致。②脑室液WBC≥50×106/L,以多核细胞为主。③脑室糖＜1.6mmol/L或蛋白定量＞0.4g/L④脑室液炎性改变（如细胞数增多、蛋白升高、糖量降低）较腰穿脑脊液改变明显第1条单独存在，可做为确诊条件。第2项加上3.4项中的一项也可确诊。无乳链球菌B族链球菌感染(GroupBstreptococcus，GBS)•在美国GBS作为ESO病因占所有细菌性败血症病因的38%-43%，这些GBS早发型败血症中大多数，73%左右为足月新生儿。•GBS是一种兼性