安维汀---转移性结直肠癌靶向治疗

安维汀转移性结直肠癌靶向治疗主要内容抗血管生成治疗重要性安维汀作用机制传统化疗药生存数据比较安维汀治疗转移性结直肠癌主要数据抗增殖类药物治疗改善了生存但仍然存在不足抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏↑组织压↑，药物递送↓残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长传统化疗模式只针对肿瘤细胞，遏制肿瘤细胞增殖肿瘤治疗的另一重要环节是针对肿瘤微环境抑制肿瘤血管生成血管生成是肿瘤发生发展的重要过程血管生成是贯穿整个肿瘤生长过程的重要特征1在多种肿瘤类型中，血管生成与肿瘤进展相关2-5在肿瘤发展的不同阶段均可激活血管生成2-51.Hanahan,Weinberg.Cell.2000;100(1):57-70;2.FerraraEndocrRev.2004;25(4):581–611;3.Hicklin&Ellis.JClinOncol.2005;23(5):1011–27;4.Ferraraetal.NatRevDrugDiscov2004;3:391–400;5.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;3:401–10正常微血管系统肿瘤血管系统肿瘤血管存在多重异常微动脉毛细血管微静脉肿瘤血管抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗，互相弥补，最大限度地控制和杀灭肿瘤抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏↑组织压↑，药物递送↓残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长肿瘤血管退化切断肿瘤细胞营养供给抗血管生成抗血管生成联合抗细胞增殖1＋12肿瘤治疗的新理念存活血管的正常化，血浆渗漏↓组织间压↓药物递送↑抑制新生和再生血管的生长持续抑制残存和新生肿瘤细胞抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗最大限度地控制和杀灭肿瘤肿瘤血管生成非常复杂，涉及多种细胞因子肿瘤血管生成非常复杂，已知促血管生成因子和血管生成抑制因子间的失衡是一个关键因素VEGF是迄今发现的最重要、最强有力的促血管生成因子血管生成的调控•血管内皮生长因子（VEGF）•碱性成纤维细胞生长因子•表皮生长因子（EGF）•转化生长因子•……•血管生长抑制素（AS）•内皮生长抑制素（ES）•凝血栓素•……血管生成抑制因子促血管生成因子Ferrara,etal.Nature;438(7070):967–74VEGF持续表达在整个肿瘤生长期间起关键作用1.Ferrara.EndocrRev2004;2.Hicklin,Ellis.JCO2005;3.Jain.NatMed2001.4.Jain.Science2005;5.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;6.McDonald,Baluk.Chest2005VEGF是已知的唯一在整个肿瘤生命周期中表达的血管生成因子1－微环境中多种因子均通过上调VEGF合成，促使肿瘤血管生成－肿瘤大于2mm3后就分泌VEGF，促使肿瘤血管生成，促进肿瘤生长和转移VEGF持续表达，始终是血管生成的重要介导因子2–5－随着肿瘤的进一步发展，可能会激活第二条血管生成通路1VEGF在多种肿瘤中过度表达－肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、胶质瘤、血管瘤、中枢神经系统肿瘤VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常的－阻碍抗肿瘤药物的递送精确靶向VEGF是主要的治疗策略抑制VEGF的制剂包括1－抗VEGF抗体－可溶性VEGFR－抗VEGF受体抗体－小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)能精确抑制VEGF的制剂仅抑制VEGF介导的通路，而对“偏离目标”的通路没有作用2–4抑制受体的制剂可能扰乱非VEGF介导的通路2–7VEGF受体抑制VEGF的抗体抑制性抗体可溶性VEGF受体(VEGF-TRAP)–P–PP–P––P–P血管生成抑制VEGF受体的小分子制剂(TKIs)1.Hicklin,Ellis.JClinOncol2005;23(5):1011–27;2.Bakaetal.ExpertOpinTherTargets2006;10(6):867–76;3.Prestaetal.CancerRes199757:4593–9;4.Jainetal.NatClinPractOncol2006;3:24–40;5.Morabitoetal.Oncologist2006;11(7)753–64;6.Kerbel.Science2006;312(5777):1171–5;7.Verheul,Pinedo.NatRev2007;7(6):475–85安维汀精确抑制VEGF是美国FDA第一个批准的抗肿瘤血管生成药物VEGFVEGF受体-2内皮细胞血管生成主要通过VEGF和VEGF受体-2的相互作用介导血管生成VEGFVEGF受体-2血管生成安维汀抑制细胞外VEGF，抑制血管生成，而不干扰VEGF外的其他靶点细胞外细胞内安维汀Hicklin,Ellis.JCO2005安维汀：抑制VEGF产生的3个效应肿瘤血管退化存活血管正常化抑制新生和再生血管生长Willett,etal.NatMed2004I期研究显示：安维汀使肿瘤血管退化一项直肠癌患者的I期研究显示，单剂安维汀注射后能显著降低微血管密度(p0.05)Willett,etal.NatureMed;2004,10(2):145–7,2004每视野血管数患者12345201612840治疗前第12天I期研究显示：安维汀使肿瘤血管正常化在直肠癌患者中单剂安维汀治疗后显示安维汀使血管正常化－降低微血管密度－增加周细胞覆盖－组织间压(IFP)从15.4降至4.8mmHg（p0.01）Willett,etal.NatureMed;2004,10(2):145–7,2004组织间压（mmHg）患者-22610141822263034567891011治疗前第12天安维汀抑制VEGF抑制血管生成，持续抑制肿瘤生长GNE.Dataonfile在小鼠模型中，紫杉烷类杀灭细胞后，抗VEGF单抗维持了持久的疗效多西他赛(最大有效剂量)Anti-VEGFMAbB20-4.1+多西他赛IgG对照+多西他赛IgG移植NSCLC天0102030405060708090肿瘤体积(mm3)1101001,000早期应用安维汀，及早阻断肿瘤血管生长当肿瘤体积大于2mm3时，开始分泌VEGF等因子促使血管生成，使其迅速生长并转移，因此，应早期应用安维汀抗血管生成治疗，及早阻断肿瘤血管生长，抑制肿瘤生长和转移肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期肿瘤细胞分泌VEGF等多种因子，促使供应肿瘤的血管生成拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移Ferrara,Henzel.BiochemBiophysResCommun1989;Folkman.NEJM1971持续应用安维汀，获得最大临床获益肿瘤血管生成贯穿于肿瘤生长的全过程，VEGF是已知唯一在整个肿瘤生命周期中持续过度表达的血管生成因子，因此，应持续应用安维汀抗血管生成治疗，以达到最大的临床获益。AdaptedfromFolkman.Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology2005早期效应使现存血管系统退化－减少肿瘤血供，增加肿瘤治疗的有效率使存活血管正常化－与化疗药物有效联合，增加化疗药物的疗效持续效应抑制新生和再生血管生长－延缓疾病进展，延长生存安维汀抑制VEGF，抑制血管生成的临床效应CRC药物治疗进展历程中位生存时间35302520151050Months198019851990199520005-FU最佳支持治疗依立替康卡培他滨奥沙利铂198019851990199520002008Avastin依立替康：作用机制及常用联合方案×d1,8,15,22每6周重复0h1.5h24h5-FUbolus500mg/m2LVbolus20mg/m2irinotecan125mg/m224h0h2hirinotecan180mg/m2FOLFIRIIFLLV200mg/m25-FUinfusion600mg/m25-FUbolus400mg/m2×d1,d2每2周重复XELIRI：Xeloda＋Irinotecan（200-250mg/m2）每3周重复作用机制：喜树碱的半合成衍生物，DNA拓扑异构酶I抑制剂，细胞周期特异性药物，作用于S期。常用方案依立替康治疗晚期转移性结直肠癌研究总结一线治疗Saltz研究和Douillard研究（V303研究）比较CF/5-FU±CPT-11作为一线治疗晚期结直肠癌的疗效，结果显示，两组有效率（ORR）、中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均存在显著差异。EORTC40986比较了CPT-11＋CF/5-FU和CF/5-FU，中位PFS分别为8.5个月和6.4个月，中位OS分别为20.1个月和16.9个月。二线治疗CPT-11单药用于治疗5-FU治疗失败的晚期结直肠癌，患者中位总生存期较最佳支持治疗提高2～3个月。奥沙利铂：作用机制及常用联合方案FOLFOX4FOLFOX6FOLFOX7mFOLFOX6：Oxaliplatin剂量为85mg/m2作用机制：铂类衍生物，细胞周期非特异性药物，通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间的交联，抑制DNA的合成和复制。常用方案：奥沙利铂联合5-FU/LV一线治疗CRC的III期临床研究22.350.70.000116530.000114.716.2n.s.6.29.00.0001FU/LVinf.FU/LVinf.+Oxalipl.FOLFOX4p-valueDeGramont,JCO8/2000#42019.919.4n.s.6.18.70.048FU/LVinf.FU/LVinf.+Oxaliplatinp-valueGiacchetti,JCO1/2000#20022.649.10.000116.119.7n.s.5.37.80.0001FU/LVBolus(Mayo)FU/LVinf.+Oxaliplatinp-valueGrothey,ASCO2002#252RR(%)OS(mos)PFS(mos)方案研究者小肠肝脏Xeloda5'-DFCR5'-DFURCyD5'-DFCR5'-DFUR5-FU肿瘤健康组织XelodaCyDCE肿瘤内/TP-激活的口服希罗达Thymidinephosphorylase(TP)CE:羧酸脂酶;CyD:胞苷脱氨酶;TP:胸苷酸磷酸化酶卡培他滨一线治疗转移性结直肠癌的疗效5-FU/LVn=301卡培他滨n=301P值总体缓解率（%）15.018.9-至疾病进展时间(月)4.75.20.65中位总生存期(月)12.113.20.33FOLFOX方案XELOX方案HR总体缓解率（%）37%37%至疾病进展时间(月)8.581.04中位总生存期(月)19.619.80.99卡培他滨单药或联合一线治疗转移性结直肠癌的疗效不亚于5-FU/LV单药或联合VanCutsemetal.JCO2001Cassidyetal.JClinOncol2008卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗mCRC的III期研究XELOX方案n=313FOLFOX方案n=314HR中位PFS(月)4.74.80.97中位OS期(月)11.912.61.03ORR15%12%NO16967试验证实：XELOX方案的PFS不劣于FOLFOX组；XELOX的总生存期（OS）与FOLFOX相近Rothenbergetal.AnnOncol2008晚期大肠癌的靶向药物治疗所谓的靶向治疗，是利用肿瘤细胞或肿瘤组织中的特殊分子，锁定这些目标，用专一性的药物攻击，来达到攻击并阻断肿瘤生长的目的。抗血管内皮生成因子单克隆抗体：Avastin(Bevacizumab)抗表皮生成因子受体单克隆抗体：Cetuximab(爱必妥)Panitumumab贝伐珠单抗CRC关键临床研究NCCNguidelinesforfirst-linetherapyofp