精液质量分析与正常生育力的概念

国际生殖健康/计划生育杂志2010年5月第29卷第3期JIntReprodHealth蛐FamPlan，May2010熏Vol.29熏No.3新的《世界卫生组织人类精液分析实验室技术手册》世界卫生组织（WHO）出版了经过全面修改的第5版《世界卫生组织人类精液分析实验室技术手册》（简称手册）[1]。除提供更为详尽的包括质量控制等的实验室操作方法外，新版手册试图依据第版手册发行以来的研究成果，提出精液质量参数的参考值范围。这值得高度赞扬，尽管所用资料仍不完善，例如，某些资料来自参与率较低的研究；一些以妊娠为基础的样本除外了低生育力夫妇，也可导致偏差。此外，第5版手册期望将精液分析的结果与在精液质量分析与正常生育力的概念JoffeM【摘要】世界卫生组织（WHO）为对精液质量参数提供参考范围，对《世界卫生组织人类精液分析实验室技术手册》（简称手册）进行了大幅修订。这引发如何定义“正常”（不包括用此概念表示高斯分布）的问题。其可作为一个纯粹的统计学概念，使用生物学上主观设定的切点值表示异常水平，通常为末端5%的人群。“正常”的另一定义也可根据生物学上常态和非常态的概念，表示生物学功能受损的临界点。这两者都可以用于描述性流行病学，例如研究变化趋势。但在考虑生育时，精液质量和生育力（使配偶妊娠的时间）两者都是连续变量，缺乏确定的阈值。手册使用了生物学意义上的“正常”，因为提供的是在12个月或更短时间内使配偶妊娠男性的精液参数分布状态。但真正需要的却是反向的相同信息：获得一个特定的精液检测结果，预期生育能力如何，确定需要大概多长时间使配偶妊娠。从流行病学研究角度考虑，研究重点主要在于内部比较，而不是参考范围。如果更关注绝对值及其功能意义，换言之，如果精液分析数据从生物学角度上得到更好的校准，这将大有裨益。【关键词】生育能力；生育力；受精；精液；精液分析；低生育力SemenQualityAnalysisandtheIdeaofNormalFertilityJoffeM.DepartmentofEpidemiologyandPublicHealth，ImperialCollegeLondon，StMary’sCampus，LondonW21PF，UKCorrespondingauthor:JoffeM,E鄄mail:[e-mail]【Abstract】TheWorldHealthOrganization（WHO）hasextensivelyreviseditsmanualforsemenanalysis，andseekstoprovidereferencelimitsforsemenqualityparameters.Thisraisesthequestionofwhatismeantby‘normal’（excludingtheuseofthistermtodenoteaGaussiandistribution）.Itcouldbetakeninapurelystatisticalsense，usingabiologicallyarbitrarycut鄄offpointtodenoteanabnormallevel，typicallytheextreme5percentofthepopulation.Alternatively，‘normal’couldbedefinedaccordingtothebiologicalconceptofnormalityandabnormality，intermsofthepointatwhichbiologicalfunctionbecomesimpaired.Eitherofthesecanbeusedindescriptiveepidemiology，forexample，tostudytrends，butinthecaseoffertility，bothsemenqualityandfunctionalfertility（timetopregnancy）arecontinuousvariableswithnoclearthreshold.TheWHOmanualusesthebiologicalmeaningofnormal，inthatitprovidesthesemenparameterdistributionsformenwhohaverecentlyfatheredpregnanciesthattook12monthsorlesstoconceive.However，whatisreallyneededisthesameinformationtheotherwayaround:givenaparticularsementestresult，whatshouldbeexpectedintermsofabilitytoconceive，andhowlongitislikelytotake.Inconsideringepidemiologicalresearch，thefocushasbeenmainlyoninternalcomparisons，ratherthanreferencelimits，butitwouldbebeneficialifmoreattentionwerepaidtotheabsolutelevelsandtowhatthesemeanintermsoffunction—inotherwords，ifthedatawerebettercalibratedbiologically.【Keywords】Fecundability；Fecundity；Fertility；Semen；Semenanalysis；Subfecundity渊允陨灶贼砸藻责则燥凿匀藻葬造贼澡蛐云葬皂孕造葬灶袁2010，29：195-198冤·观点·作者单位：DepartmentofEpidemiologyandPublicHealth，ImperialCollegeLondon，StMary’sCampus，NorfolkPlace，LondonW21PF，UK通讯作者:JoffeM，E鄄mail:[e-mail]，2010，12（1）:79-82195窑窑PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建国际生殖健康/计划生育杂志2010年5月第29卷第3期JIntReprodHealth蛐FamPlan，May2010熏Vol.29熏No.3最近12个月或更短时间内是否使配偶妊娠的结果关联，但如何处理意外妊娠的问题还不清楚（诚然，这主要影响生育力强的夫妇，见下文）。笔者旨在讨论“参考值范围”这一概念。参考值范围和正常的概念“正常状态”这个术语有两种可能的解读（当使用其常规含义，而不是所谓“正态分布”或更恰当的“高斯分布”时）。第1种解读是指“统计学的正常”。统计学的正常仅着眼于描述其本来状态，未提出生物学标准以划分出异常的亚群。数值分布仅单纯视为一组统计数据，“正常”和“异常”仅表示该分布一端或两端的特定比例，常使用5%。第2种“正常”含义则做出基于标准的判断，因为其目的是描述反映生物学意义上未受损的正常生殖能力的数值范围，可称为“规范性常态”。在某些医学情况下，这种情况非常明显。比如，血液中皮质醇低于其下限时，将表明肾上腺不足，但是过多也同样有害，会分别导致阿狄森病和柯兴病。这里“正常范围”一般是很明确的（尽管在实践中并非必须如此———因为除了检测血液中皮质醇水平外，为确诊这两种疾病还要进行其他检查），指的是超过一定水平就会出现不良健康后果，即生物学功能会受损。在这种情况下，病理状态的定义不是基于统计学而是基于功能变化而确定。武断地设定一个处在两个标准差之内，也就是95%的分布区间（假定为高斯分布）的值，并认定其为正常值，这一正常值与病理状态不具相关性。然而，明确的正常范围并不总存在。如血浆中低密度脂蛋白（LDL）胆固醇增高，与缺血性心脏病的发生风险有显著相关性，但目前还没有明确的界定为异常的上限值，因为其与风险的相关性存在于整个数值分布中。严格地说，血浆中LDL胆固醇是一个危险因素，而精液质量是一个生物学标记，但两者的相似性在于均从生物学功能方面预测未来结果。在描述性流行病学中，比如评估变化趋势或进行空间比较时，统计学的“正常”非常合适，因为可以用来总结和比较分布。例如，Carlsen等[2]估计在不同时间精子密度低于特定临界点的人口比例，关注重点是分布范围中较低的一侧，未使用“规范性常态”。另一种方法是给出分布的分位数，以及其如何变化。如果在描述性流行病学中使用“规范性常态”，比如描述趋势，通常着眼于人群中处于异常范围的比例，例如可着眼于阿狄森病发病率的变化。第5版手册选择了“正常”的第2种意义，因为作者使用了生物学标准：近期成为父亲，同时还限定了其应在未采取避孕措施的性交后12个月内使配偶妊娠。假如“异常”并非指“患病”，其含义是指一种生物学功能。然而，情况比这略为复杂，因为女方12个月内妊娠只是评估生育力的一个间接方法。一些有生育力的男性会被排除在外，仅因为其没有进行未避孕的性交，即其未检测生育能力。第二个潜在的问题是，男性不同程度的生育力和其使配偶妊娠的可能性不完全直接相关，因为这还取决于其配偶的生殖能力和机遇。传统认定男性“有生育力”的标准是至少能生育1个孩子，但这个标准是有缺陷的，因为一些严重的弱生育力男性有时也会有孩子，只是更难一些而已。因此，从这方面考虑，新版手册附加“12个月”使配偶妊娠的标准要好一些，因其限制了可育男性的范围，将更多弱生育力男性排除在外，从而更加接近正常生物学功能的概念。下一个问题是，在连续测量的情况下何谓生物学意义的正常？在阿狄森病或柯兴病病例中，血液中皮质醇含量低于或高于特定水平时，会出现完全不同的生物学问题，也就是“疾病”。即使在血浆LDL胆固醇的例子中，尽管风险值是连续的（缺乏阈值），贯穿整个浓度范围，但风险至少是某个相对独立的事件，即缺血性心脏病。对精液质量，不仅每个参数是连续的值，没有明显的生物学阈值，而且作为生物学功能标准的变量———妊娠所需时间（使配偶妊娠的时间）也是连续的。因此，很难评估何处为“健康”终点，而何处又是“异常”起点。另一个复杂问题是，男性生殖力本身在某种意义上来说就是异常的。与其他哺乳动物相比，人类的精液质量要差得多[3]。人类精液质量的分布明显呈右偏态[4]，以公牛和公羊为例，其分布是类似于大多数生物学变量的高斯分布[5]。因此，人类精液质量虽看上去在统计学上正常，但生物学上却可能是异常的。这类似于血浆中LDL胆固醇的情况，至少在发达国家的人口中，大部分成年人体内的水平使其处于心脏病的高风险之中。因此，从使人处于风险的角度来讲，这种“正常”水平的LDL胆固醇浓度则是不正常的。此外，人类的生殖功能比其他哺乳动物的差。人类夫妇的妊娠率，如定义为任一特定月经周期中的妊娠概率，大约为0.3或更低[6]，而其他哺乳动物要高得多。精液检测结果的意义一个诊断检测有多种作用。①告知患者其精液196窑窑PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建国际生殖健康/计划生育杂志2010年5月第29卷第3期JIntReprodHealth蛐FamPlan，May2010熏Vol.29熏No.3是“正常的”还是“异常的”。由于没有明确的阈值，只能用精液质量损害程度和生育能力降低的程度来代替，除非是无精子症患者，这似乎没有明确的意义。②检测结果可提供诊断。精液分析可以显示出异常的类型，比如畸形精子症、弱精子症和（或）少精子症。定量检测分析有助于鉴别出最重要的异常或影响男性精液质量的异常因素。然而，精液分析作用有限，因为其既不能了解发病机制，也不能了解发病原因。了解发病机制非常重要，可以表明什么样的治疗可能有效，而发病原因是预防所必需的。因此，这种检验只能提供初期诊断，就像阿狄森病，表明皮质醇