杂环化合物的合成

Chap.7杂环化合物的合成杂环化合物：构成环的原子除碳原子外还有O、S、N、P等杂原子的一类环状化合物常见的分类有两种：•1.按骨架分类•2.按芳香性分类单杂环（五元、六元、一杂、二杂等）稠杂环（环数、杂原子数等）非芳香性杂环芳香性杂环五元多π芳杂环六元缺π芳杂环ONOO非芳香性杂环:OOO四氢呋喃1,4–二氧六环四氢吡咯六氢吡啶奎宁环NNNHH(1–氮杂二环[2.2.2]辛烷)芳杂环化合物:五元杂环：呋喃噻吩吡咯furanthiophenepyrroleOSNH吡唑咪唑噁唑噻唑pyrazoleimidazoleoxazolethiazoleNNNNONSNHH六元杂环：吡啶哒嗪嘧啶吡嗪pyridinepyridazinepyrimidinepyrazineNNNNNNNOSNH苯并呋喃苯并噻吩吲哚(苯并吡咯)benzofuranthionaphtheneindole稠杂环：苯并咪唑苯并噁唑苯并噻唑嘌呤benzomidazolebenzoxazolebenzothiazolepurineNNHONSNNNNNHNNN喹啉异喹啉吖啶quinolineisoquinolineacridine常见杂环的合成OSNH糠醛TsOH:对甲苯磺酸2.Yure’v（佑尓业夫）法•以氧化铝为催化剂，可以使吡咯、呋喃和噻吩的环系互变。3.Paal-Knorr(帕路-诺尔）合成法•用l,4-二羰基化合物为原料，在无水酸性条件下脱水得呋喃及其衍生物，与氨或胺物质反应成吡咯及其衍生物，与硫化物反应得噻吩及其衍生物。4.Knorr（诺尔）合成法•用氨基酮与具有更强α-活泼氢的β-酮酯或β-二酮类化合物进行缩合来制备吡咯及其衍生物。•一般，氨基酮应做成盐酸盐，或原位生成后立即参加反应，以防止α-氨基酮发生自缩合反应。7.2吡啶环系的合成吡啶同系物最重要的合成方法是HantzschA（韩奇）合成法•用两分子β-羰基酸酯（如乙酰乙酸乙酯）、一分子醛和一分子氨发生缩合作用制备吡啶及其衍生物。•这是一个很普遍的反应，应用范围很广，利用不同的醛及不同的β-羰基酸酯可以制备不同的取代吡啶。类似的另一种方法是用β-二羰基化合物与氰乙酰胺，在碱的作用下合成3-氰基-2-吡啶酮，然后互变异构转为吡啶环，此方法也被广泛应用。互变异构取代吡啶也可以用β-二羰基化合物和β-氨基-α，β-不饱和羰基化合物合成，例如：乙酰丙酮酸酯和β-氨基巴豆酸酯在冷时缩合，得到取代的吡啶羧酸酯：1,2-唑可以用1,3-二羰基化合物反应制取：1,2-唑也可以用腈类氧化物来制取：•腈类氧化物可通过肟(wò)氯化后再用碱反应得到，或用硝基烷在异氰酸酯作用下脱水得到。•需要注意的是，腈类氧化物很不稳定，制得后需在原位立即反应。7.31,2-唑和1,3-唑环系的合成Δ1，3，5-三苯基吡唑Δ3，5-二甲基异噁唑3,4-二苯基-5-异噁唑甲酸1,3-唑可以用链中带有杂原子的1,4-二羰基化合物，在合适的条件下环化得到：•链中带杂原子的1,4-二羰基化合物可用α-卤代酮氨解得α-氨基酮，然后再与相应酸酐和酰氯反应制得。2，5-二苯基噁唑Δ2,4,,5-三苯基咪唑2,5-二甲基噻唑7.4二嗪环系的合成1.哒嗪环的合成•哒嗪环最重要的合成方法是用1,4-二羰基化合物与肼（或取代的肼）缩合，然后脱氢制备：2.嘧啶环的合成•嘧啶环可用1,3-二羰基化合物与下列化合物缩合制备：常用的1,3-二羰基化合物为丙二酸酯，β-酮酸酯，β-二酮、氰乙酸酯等，其一般式为：Δ尿素urea硫脲thiourea胍[guā]guanidine脒amidine用各种不同的1，3-二羰基化合物进行反应，可以得到不同的嘧啶衍生物，例如丙二酸二酯与尿素在乙醇钠作用下可得巴比妥酸：•巴比妥酸是一个平衡体系，可发生互变异构，形成芳香体系，能溶于NaOH,具有酸性，故称巴比妥酸。将巴比妥酸用三氯氧磷处理，羟基均被氯取代，然后再用HI还原，或用催化剂将氯除掉，即得嘧啶本身：利用这两个反应，可以使环上的羟基转为氯后还原除掉。3.吡嗪环的合成•吡嗪环可以由α-氨基酮或醛自行缩合，或邻二胺与1,2-二羰基化合物缩合，先生成二氢吡嗪，然后由空气自动氧化脱氢或催化脱氢，得吡嗪环：空气7.5吲哚环系的合成•例如：如果要制吲哚本身，须用丙酮酸的苯腙反应，形成2-吲哚甲酸，然后脱羧得到吲哚：℃℃7.6喹啉和异喹啉环系的合成•1.Skraup（斯克劳普）合成法•是喹啉及其衍生物最重要的合成方法•将苯胺（或其他芳胺）、甘油、硫酸和硝基苯（相应于所用的芳胺）、氧化剂（五氧化二砷或三氯化铁）放在一起进行反应，所有反应可以在同一体系内完成，产率很高。①甘油受到硫酸的作用失水生成丙烯醛②丙烯醛和苯胺发生Michael加成生成β-苯氨基丙醛，然后通过醛的烯醇式在酸的催化下发生失水作用，关环生成二氢化喹啉③二氢化喹啉受到硝基苯的氧化作用，失去一分子氢芳构化得到喹啉。•若苯胺环上间位有给电子基团，主要在在给电子基团对位关环，得到7-取代喹啉；•若苯胺环上间位有吸电基团，主要在吸电子基团邻位关环，得到5-取代喹啉。硝基苯•Skraup反应只有当反应剧烈时，才能得到较好的产量，但反应过于猛烈，有时又较难控制，故有很多改进的方法，如加硫酸亚铁等缓和剂可使反应顺利进行。•若用α，β-不饱和醛或酮代替甘油，或用饱和醛先发生羟醛缩合得到α，β-不饱和醛再进行反应，其结果是一样的：浓℃2.Combes（康布斯）合成法•用芳胺与1,3-二羰基化合物反应，首先得到高产率的β-氨基烯酮，然后在浓硫酸作用下，羰基氧质子化，然后带正电性的羰基碳原子向氨基邻位的苯环碳原子进行亲电进攻，关环后，再失去水得到喹啉：•关环的位置与上法中相同。浓3.Bischler-Napieralski（毕歇尔-钠皮尔拉斯基）合成法•是合成1-取代异喹啉最常用的方法①苯乙胺与羧酸或酰氯形成酰胺②在失水剂作用下，失水关环③脱氢得1-取代异喹啉化合物•Pictet-Gams（皮克特-盖穆斯）改进了这个方法，用β-甲氧基或β-羟基苯乙胺衍生物进行反应，首先酰化，得到的酰胺失去甲醇或水，得到不饱和酰胺，再关环，直接得到异喹啉的衍生物：四氢合萘190℃7.7嘌呤环系的合成•嘌呤环系可看作是由嘧啶和咪唑并合而成的并环体系•是两个平衡异构体形成的平衡体系•Traube（陶贝）合成法•是合成嘌呤环系的重要方法•以合成尿酸为例：•尿素和氰乙酸酯缩合，得到氰乙酰脲，在碱的作用下，发生闭环作用，生成4-氨基二羟基嘧啶，然后亚硝基化、还原得到4,5-二氨基二羟基嘧啶，再和氯代甲酸乙酯缩合，产生相应的氨基甲酸酯，失去乙醇后变成尿酸：ThankYouforyourattention!