验证基础知识培训

验证基础知识培训XX公司提纲•一、验证工作的由来•二、验证的概念及其与GMP的关系•三、验证的分类与适用范围•四、验证的一般流程和组织机构•五、验证的基本内容和要点•六、新建厂房的验证•七、对于验证的新理念一、验证工作的由来•20世纪50~60年代各类输液的败血症事件•1970~76年，美国一系列的败血症事件，1971年3月内出现450例患者，1972年英国一家医院出现6例死亡病例。•1976年，美国会计总局统计1965年7月1日至1971年11月10日间有410人受害，54人死亡。•FDA成立专门小组对4家主要的输液厂进行调查，包括了生产的各个环节……•1.水系统；•2.厂房以及空调净化系统；•3.灭菌柜的设计、结构以及运行管理；•4.产品的最终灭菌；•5.氮气、压缩空气的生产、分配以及使用；•6.与产品质量相关的公用设备；•7.仪表、仪器以及实验室管理；•8.注射剂生产作业以及质量控制的全过程。•结果表明，污染来自于各个方面，厂房、HVAC、水系统、生产设备、工艺等，关键在工艺过程，如灭菌柜设计不合理，压力和温度显示仪不能反映不同部位真实的温度；产品密封的完好性存在缺陷，操作人员缺乏培训等。FDA将这类问题归结为——过程失控。•原因：企业没有明确的标准以控制生产全过程，甚至是企业自己并没有意识到问题，更谈不上纠正和预防了。•FDA在1976年6月1日发布了《大容量注射剂GMP规程》（草案），首次将验证以文件的形式载入GMP史册。体现出“通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量。”——概括阐述了验证在GMP执行中的作用、地位。二、验证的概念及其与GMP的关系•1.验证的概念•2010版GMP对确认和验证的定义是：•验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的有文件证明的一系列活动。•——有文件记录•——有预期的结果•——一种证明活动，而非开发。•引申的一些概念：•——前验证•——同步验证•——回顾性验证•——工艺验证•——清洁验证•——方法验证•——确认：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。•——……通过该图可以看出，验证是实施GMP的基础2.用实施GMP的6步循环来阐述验证的作用：•3.GMP对验证的要求•第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。•第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。•第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：•（一）~（四）略•（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。三、验证的分类与适用范围•1.按验证对象分类：•公用系统验证•——空气净化系统、工艺用水系统……•生产工艺及其变更（主要原辅料变更）•设备验证•检验方法验证•清洁验证•计算机系统验证•2.按形式可分为四种：•前验证（又称预验证）；•同步验证；•回顾性验证；•再验证（强制性、改变性、定期性验证）。•(一)前验证•1、定义：系指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种材料在正式投入使用前按照设定验证方案进行的验证。前验证强调的是期前行为，描述的是一切从零开始的验证。目的是杜绝先天性缺陷。我们常说的交钥匙工程也应以前验证的结束为递交界限。•2、实施条件•（1）企业开发或购买的新设备、新工艺、采用新的检验方法等，均应进行前验证。•（2）凡应进行前验证的项目在生产或使用前须完成前验证工作，否则不得生产或使用。•（3）对于一个新的药品、新工艺来说，因为验证的目标是确认工艺的重现性、可靠性，而不是优选工艺条件，因此实施验证前必须有比较充分和完整的产品和工艺的资料，具体要求如下：•A.设备的筛选及优选确已完成；•B.关键工艺及工艺变量已经确定，相应参数的控制限已经摸清；•C.已有生产工艺方面的详细技术资料；•此外，生产和管理人员验证前进行必要的培训。•3、适用范围这一方法通常用于产品要求高，或者没有历史资料或缺乏历史资料，单靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。包括：•（1）新产品的投产；•（2）新厂房与设施、新系统的投入使用；•（3）新方法、新工艺、新技术的引入；•（4）新的质量标准、新检验方法的使用；•（5）新的管理文件的发布使用。•（二）同步验证•1、定义：系指在某项工艺运行的同时进行的验证，并从工艺运行的过程中获取数据，以证明该工艺达到预定的要求。同步验证始于工艺进行的开始，止于工艺运行的结束。因此该验证方式在技术上存在着一定的风险。一旦失败就会带来产品的损失和安全事故。通常对人员素质和经验、验证方案等应有较严格的要求。应慎用，最好选用前验证。•2、实施条件•（1）对所验证的产品或工艺过程已有相应经验及把握。•（2）非法定的检验方法经过验证，方法的灵敏度及选择性比较好。•（3）有完整的取样计划。•（4）验证方案严密，对生产和工艺条件进行严格有效的监控。•3、适用范围：适用于非无菌药品的生产。•（三）回顾性验证•1、定义：系指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。•2、实施条件：•（1）应当有充分的历史数据，通常需要有20个连续批号的数据，如果少于20批，应有充分的理由说明对已有历史数据的回顾分析，可以看出控制状况的全貌。•（2）企业在实施回顾性验证前，须首先确立工艺条件、检验方法、质量标准没有变更（即必须是同一工艺过程、同一质量标准、同一检测方法），有关工艺变量一直处于控制状态。•（3）批生产记录、化验记录和现场监控记录符合GMP的要求，记录完整，可以由数值表示，并可用于统计分析。•3、适用范围较宽，可用于辅助系统及生产系统的许多工艺过程。包括：•（1）非无菌药品的工艺验证。•（2）质量控制系统的验证。•（3）设备、设施、系统运行状态的验证。•（4）消毒剂有效性的验证。•4、历史数据的来源•（1）成品检验记录；（2）中间产品检验记录；（3）内包材检验记录；（4）批记录；（5）水质的监测记录；（6）设备运行维护保养记录；（7）能源动力系统运行记录；（8）各种偏差调查报告。•5、通过回顾性验证的趋势分析，可以获得以下结果：•（1）解释工艺运行和质量监控的“最佳条件”；（2）预示可能的“故障”，“漂移”的范围和趋势；（3）确认是否需要进行“再验证”及其频次；（4）导致“补充性验证”方案的制定与实施。•6、回顾性验证常用的方法：•（1）数理统计（如“Q检验”、“T检验”、“方差分析”等）；（2）趋势分析；（3）控制图分析（如直方图、控制图、散点图、因果图等）。•（四）再验证•1、定义：系指一项生产工艺、一个系统或设备或者一种原材料经过验证并在使用一个阶段以后旨在证实其“验证状态”没有发生漂移而进行的验证。•2、再验证类型：根据再验证原因可分为以下三种类型•（1）强制性再验证：食品药品监督管理部门以及质量监督部门等主管部门或法规要求的强制性再验证，如计量器具的强制检定，包括：计量标准，用于贸易结算、安全防护、医疗卫生、环境监测方面并列入国家强制检定目录的工作计量器具。•（2）改变性再验证：发生变更时的“改变”性再验证。生产过程中，由于各种主观及客观的原因需要对设备、系统及管理或操作规程作某种变更。有些情况下，变更可能对产品质量造成重要的影响。因此，需要进行验证，这类验证称为改变性验证。•（3）定期再验证：由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用，在使用一定周期后，即使没有发生变更也应定期进行再验证。•3、实施条件•（1）已验证过的生产设备、工艺参数、操作规程等使用一段时间后或发生改变时须进行再验证。•（2）列入国家强制性检定目录的计量器具、检验用仪器设备等应按照规定进行再校正。•4、适用范围•（1）厂房；（2）设备；（3）工艺；•（4）产品；（5）清洁方法。•3.通常验证分为以下5个部分：•——工艺验证•模拟灌装•工艺验证•——厂房、设施、设备验证（确认）•4Q、V模型•——计算机系统验证•——清洁验证•产品清洁验证、公用系统清洁验证、设备清洁验证……•——方法验证•准确度、精密度、专属性、检测限、定量限、线性、范围四、验证的一般流程和组织机构方案实施报告批准追溯1.验证的一般流程2.验证生命周期3.验证的实施步骤建立验证机构提出验证计划起草验证方案会稿、审核、批准验证方案的培训验证的实施验证记录分析、评价验证报告及其审批发放验证证书验证资料整理归档再验证验证领导小组验证协调人员验证领导小组组长验证小组公用系统设备验证小组工艺验证小组检验验证小组清洁验证小组验证小组组长4.验证的组织机构图•5.验证小组验证工艺开发生产QCQA工程设备物料安全五、验证的基本内容和要点•（一）厂房和公用设施的验证•1.厂房及空调净化系统；•2.工艺用水系统；•3.直接接触药品的气体验证，例如：压缩空气、纯蒸汽、氮气。•（二）设备验证•1.主要生产设备；•2.设备验证的目的；•3.设备验证的过程和内容•（1）预确认（DQ）（2）安装确认（IQ）（3）运行确认（OQ）（4）性能确认（PQ）•（三）设备清洗验证•1.设备清洗验证的目的•2.基本要求•3.效果评价标准•（1）残留物限度标准：•a.残留物浓度小于10×10-6•最终淋洗水浓度表面残留物浓度•b.生物活性限度小于最低日治疗量的1/1000•允许残留物总量/设备内总表面积•（2）微生物限度可接受合格标准•a.最难清洗部位棉签取样法(25cm2/棉签)•非无菌制剂可接受标准：≤100CFU/棉签；•最终灭菌的无菌制剂可接受标准：≤10CFU/棉签；•非最终灭菌的无菌制剂可接受标准：应为无菌。•b.最终冲洗水取样•非无菌制剂可接受准:≤50CFU/ml；•最终灭菌的无菌制剂可接受标准:≤10CFU/100ml；•非最终灭菌的无菌制剂可接受标准:应为无菌。•(3)观察限度-不得有可见残留或残留气味•(4)特殊情况的限度•（四）生产工艺（产品验证）及变更验证•1．生产工艺验证的目的；•2．生产工艺验证主要考查内容；•3．进行生产工艺验证及变更验证的基本要求。•（五）检验方法及计量等验证•1．检验方法的验证的内容；•2．计量器具及仪器的鉴定和校验。六、新建厂房的验证产品开发工艺开发工艺转移提出建设构想厂房概念设计厂房设计设计图纸确认施工厂房验收设备SAT工艺验证验证完成工艺设备选型URS设备设计确认设备采购FAT清洁验证模拟灌装七、对于验证的新理念•风险分析（RiskAssessment）•——对于工艺•将工艺的各种参数进行评估，确定其对产品质量的影响程度，从而指导验证过程中重点关注的步骤和检测的范围。•——对于设备•通过对设备的关键性分析，确定设备是否需要进行验证，对设备的组件的关键性进行分析，确定需要验证的设备中哪些组件需要被重点关注。