关于抗结核药药品的质量，GMP和生物生效性的培训项目

Evaluationofqualityandinterchangeabilityofmedicinalproducts-WHOTrainingworkshop/5-9November20071|PQ项目优先基本用药关于抗结核药药品的质量，GMP和生物生效性的培训项目JiaxingPeoples’RepublicofChina5–9November2007Evaluationofqualityandinterchangeabilityofmedicinalproducts-WHOTrainingworkshop/5-9November20072|专题讨论会药品的质量和交换性的评估生物等效性的常规要求讲师：Drs.J.WelinkSeniorpharmacokineticistMedicinesEvaluationBoard,NLWHOadviserE-mail:[e-mail]interchangeabilityofmedicinalproducts-WHOTrainingworkshop/5-9November20073|指导性文件**Guidelineongenerics-Annex7(Multisource(generic)pharm.products:guidelinesonregistrationrequirementstoestablishinterchangeability)-EU“NoteforGuidanceontheInvestigationofBioavailabilityandBioequivalence”CPMP/EWP/QWP/1401/98”-FDA“GuidanceforIndustry:“BioavailabilityandBioequivalenceStudiesforOrallyAdministeredDrugProducts–GeneralConsiderations”(Oct.2000)–andrelatedguidances”-CN“GuidanceforIndustry;Conductandanalysisofbioavailabilityandbioequivalencestudies–PartA:Oraldosageformulationsusedforsystemiceffects(1992)Evaluationofqualityandinterchangeabilityofmedicinalproducts-WHOTrainingworkshop/5-9November20074|生物等效性生物利用度是指药物活性成分或治疗成分由制剂释放经吸收进入体内并在靶位达到有效浓度的程度和速度生物等效性=符合预定标准的吸收程度和速度的生物利用度药品特性Evaluationofqualityandinterchangeabilityofmedicinalproducts-WHOTrainingworkshop/5-9November20075|生物等效性对照品测试品药学等效性产品可能存在的差异药物微粒尺寸，…辅料生产工艺设备生产场所批量…备有证明文件的生物等效性=治疗等效性（TherapeuticEquivalence）（注意：通常具有相同的溶出度标准）Evaluationofqualityandinterchangeabilityofmedicinalproducts-WHOTrainingworkshop/5-9November20076|生物等效性药动学研究临床研究体外方法建立等效性的不同方法标准：体内生物等效性研究Evaluationofqualityandinterchangeabilityofmedicinalproducts-WHOTrainingworkshop/5-9November20077|生物等效性?生物等效性研究Evaluationofqualityandinterchangeabilityofmedicinalproducts-WHOTrainingworkshop/5-9November20078|生物等效性产品在体内的比较可以通过志愿者提供的“体内溶出模型”来实现的生物等效性研究：产品特性比较用来确保其药学等效性生物学质量控制Evaluationofqualityandinterchangeabilityofmedicinalproducts-WHOTrainingworkshop/5-9November20079|生物等效性研究的常规要求单剂量，两期交叉试验实验设计金标准：标准品（比较品）/检测品（仿制品）健康患者90%CIAUC和Cmax:在80–125%范围内Evaluationofqualityandinterchangeabilityofmedicinalproducts-WHOTrainingworkshop/5-9November200710|生物等效性研究的常规要求速释（IR）口服剂型水溶液（包括糖浆、酊剂，不包括混悬剂）可免除BE的情况气雾剂滴眼剂或滴耳剂产品（包含相同的活性成分与辅料）吸入剂或鼻喷剂（包含相同的活性成分与辅料）Evaluationofqualityandinterchangeabilityofmedicinalproducts-WHOTrainingworkshop/5-9November200711|生物等效性研究的常规要求特殊的速释口服制剂以生物药剂学分类系统（BCS）为基础的体内生物测试豁免法（Biowaiver）…被定义为…用体外测试代替体内的生物等效性**测试品与对照品比较…未被定义为…非等效性试验*注意：WHO，欧盟，美国FDA定义均不相同Evaluationofqualityandinterchangeabilityofmedicinalproducts-WHOTrainingworkshop/5-9November200712|生物等效性研究的常规要求生物等效性线性的药代动力学非“治疗窗”狭窄药物非高变药物基于母体药物数据的结果非问题立体化学基于血浆浓度的结果Evaluationofqualityandinterchangeabilityofmedicinalproducts-WHOTrainingworkshop/5-9November200713|生物等效性研究的常规要求特殊情况：剂量-或时间随药代动力学而定特定的食物建议有活性的代谢物前药对映异构体Evaluationofqualityandinterchangeabilityofmedicinalproducts-WHOTrainingworkshop/5-9November200714|生物等效性研究的常规要求速释（IR）口服剂型：证明一种剂量的生物等效性如果一个产品有多种剂量（EU）相同的生产厂和相同的生产工艺线性药代动力学不同剂量，相同组份（WHO）活性成分与辅料的比例相同，如果活性物质的浓度很低（小于5%），辅料需相同相似的溶出度曲线（WHO）Evaluationofqualityandinterchangeabilityofmedicinalproducts-WHOTrainingworkshop/5-9November200715|生物等效性研究的常规要求Evaluationofqualityandinterchangeabilityofmedicinalproducts-WHOTrainingworkshop/5-9November200716|生物等效性研究的常规要求调释（Modifiedrelease）口服制剂：PlasmaConc.-Timecurveimmediate/prolongedrelease020406080100120010203040506070Time(h)PlasmaConc.mg/LPlasmaConc.-Timecurveprolongedrelease020406080100120010203040506070Time(h)PlasmaConc.mg/LPlasmaConc.-Timecurvedelayedrelease020406080100120010203040506070Time(h)PlasmaConc.mg/LEvaluationofqualityandinterchangeabilityofmedicinalproducts-WHOTrainingworkshop/5-9November200717|生物等效性研究的常规要求调释（MR）制剂单剂量配方多剂量配方肠溶（EC）配方Evaluationofqualityandinterchangeabilityofmedicinalproducts-WHOTrainingworkshop/5-9November200718|生物等效性研究的常规要求单剂量、两期交叉，禁食调释（MR）口服制剂肠溶制剂需要进行BE研究：无显著的统计学差异90%CIAUC和Cmax:在80–125%范围内or单剂量、两期交叉，进食90%CIAUC和Cmax:在80–125%范围内pH!Evaluationofqualityandinterchangeabilityofmedicinalproducts-WHOTrainingworkshop/5-9November200719|生物等效性研究的常规要求单剂量、两期交叉，禁食调释（MR）口服制剂：控释制剂需要进行BE研究:90%CIAUC和Cmax:80–125%单剂量、两期交叉，进食90%CIAUC和Cmax:80–125%多次给药、两期交叉，禁食-稳定状态条件-EU，非FDA90%CIAUC和Cmax:80–125%;Cmin和峰谷波动率（PTF）-剂量倾卸--FDA指南(Foodeffectbioavailabilityandfedbioequivalencestudies;CDER,December2002)Evaluationofqualityandinterchangeabilityofmedicinalproducts-WHOTrainingworkshop/5-9November200720|生物等效性研究的常规要求Cmax,ssAUCssCmin,ssPTFEvaluationofqualityandinterchangeabilityofmedicinalproducts-WHOTrainingworkshop/5-9November200721|生物等效性研究的常规要求调释（MR）口服制剂：单剂量处方：–每种剂量进行禁食状态的单剂量研究–如果剂量较低，多剂量研究可以不做如果一个产品有多种剂量：多剂量处方：–如果是完全相同的颗粒或丸剂，而且剂量很低，那么单剂量和多剂量研究都可以免去体外溶出度研究Evaluationofqualityandinterchangeabilityofmedicinalproducts-WHOTrainingworkshop/5-9November200722|生物等效性研究的常规要求比较体外溶出度…BE研究的补充说明（参见section3.7EUguidance）对照品的比较体外与体内相关性（只有A级用于BE判定）‘生物测试豁免法’–剂量均衡性‘生物测试豁免法’–BCS定义批放行和其他的“质量问题”Evaluationofqualityandinterchangeabilityofmedicinalproducts-WHOTrainingworkshop/5-9November200723|生物等效性研究的常规要求固定剂量的复方产品体内比较VS适当的对照复合物（或者特殊情况采用单独的对照品）通常的检测标准适用于所有活性成分生物等效性的标准适用于所有活性化合物90%CIAUCandCmax:80