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药物临床试验-伦理审查及流程王元星主任委员南华大学附一医院药物临床试验伦理委员会2•伦理委员会的职责–职责•保护受试者的权利、安全和健康,GCP第8条：–在药物临床试验的过程中，必须对受试者的个人权益给予充分的保障……，受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑–伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施•独立的、称职的和及时的审查–审查依据•我国SFDA：《药物临床试验质量管理规范》•世界医学会：《赫尔辛基宣言》•CIOMS：《人体生物医学研究国际伦理指南》3–审查范围•科学审查与伦理审查–科学审查和伦理审查不可分割，涉及人类受试者的不科学的研究其本身就是不道德的•初始审查与跟踪审查–GCP第10条：试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方可实施–GCP第12条：定期审查临床试验进行中受试者的风险程度–权力•批准/不批准一项临床试验•对批准的临床研究进行跟踪审查•终止或暂停或中止已经批准的临床研究4–关于伦理委员会的独立性•独立于机构/研究场所–WHO伦理委员会操作指南：法定人数中至少有一名成员独立于机构/研究场所•独立于申办者、研究者，不受其他不适当影响–WHO生物医学研究审查伦理委员会操作指南的补充指导原则：伦理委员会的决定必须独立于申办者、研究者，并避免任何不适当影响–赫尔辛基宣言13条：伦理委员会必须独立于研究者、申办者或不受其它不适当的影响–国际医学科学组织委员会（CIOMS）人体生物医学研究国际伦理指南：独立于研究者和申办者并避免利益冲突5•ICHGCP关于伦理委员会的术语定义–机构审查委员会，InstitutionalReviewBoard，IRB•一个由医学、科学和非科学成员组成的独立团体(Anindependentbody)，其职责是通过对试验方案及其修订本、获得并签署受试者知情同意书的方法和资料进行审查、批准、并进行跟踪审查，来保证试验受试者的权利、安全、健康受到保护–独立的伦理委员会，IndependentEthicsCommittee，IEC•一个由医学专业人员和非医学专业人员组成的独立团体（机构的，地区的，国家的，或跨国的审查委员会）（Anindependentbody(areviewboardoracommittee,institutional,regional,national,orsupranational)，其职责是保护试验受试者的权利、安全和健康，并通过对试验方案、研究者资格、设施、以及用于获取和签署受试者知情同意书的方法和资料进行审阅、批准或提出有益的建议，以对此种保护提供公众保证6•伦理委员会的组建–原则•伦理委员会的组建–由所在机构/部门负责，提供必要的行政和财政支持•伦理委员会的组成–应保证其有能力对研究项目的所有伦理问题进行审查和评价–应是多学科和多部门的，包括相关的科学技术专长，均衡的年龄和性别分布–应保证其工作的公正性和独立性，避免利益冲突7–成员资格•SDAGCP1999：从事非医药相关专业的工作者、法律专家及来自其他单位的委员，至少由五人组成，并有不同性别的委员•SFDAGCP2003：从事医药相关专业人员、非医药专业人员、法律专家及来自其他单位的人员，至少五人组成，并有不同性别的委员•筛选/招募、任命伦理委员会成员的程序–负责任命的医疗机构–候选人资格，成员选择（招募、推荐）–任命方法：表决，直接任命；任命应避免利益冲突–任期：任职期限，连任的规定（工作的连续性）、替换的程序（吸收新的观点和方法）、取消资格的程序、辞职的程序–任命条件：同意公开他/她的完整姓名、职业和隶属关系；同意应要求公开审查工作报酬；利益冲突声明；保密承诺–备案：向国家食品药品监督管理局备案（GCP第9条）8–法定人数•人数–成员半数加1，至少五人•资格–医药专业，非医药专业，外单位；不同性别–不能完全由某一专业或某一种性别的人组成；至少应有一名成员的主要技术专长是非科学领域，并至少有一名成员独立于机构/研究场所（WHO伦理委员会操作指南）•操作–为保证法定到会人数中专业资格分布符合要求，伦理委员会各专业资格成员的人数可各在2名以上–只有参会审阅和讨论的成员才可投票–与研究项目有利益冲突的成员一般不应该参加方案的审查，必要时可以到会提供意见，但是不能参加投票–GCP第11条：伦理委员会对临床试验方案的审查意见应在讨论后以投票方式作出决定，参与该临床试验的委员应当回避9–独立顾问•法规–GCP第11条：（伦理委员会）因工作需要可邀请非委员的专家出席会议，但不投票•顾问资格–可以是伦理或法律方面的、特定疾病或方法学的专家，也可以是社区、病人或特定利益团体的代表•聘请方式–特定项目聘请–委任常任独立顾问•授权范围–就临床研究向伦理委员会提供专门意见，不参加投票10–伦理委员会成员的教育•审查能力–伦理委员会成员应能胜任其工作，以保证对研究进行充分和完全的审查•初始培训和继续培训–伦理委员会成员都必须接受有关的培训，并通过考核合格表明其达到了培训的要求和预期目标•培训内容：生物医学研究有关的科学与伦理道德培训–药物临床试验管理规范（GCP）–伦理委员会标准操作规程–临床研究主要问题的伦理审查准则•培训方式–内部培训，派出培训，参加继续教育项目11–办公室•职责–受理伦理审查申请材料–会议日程安排，会议记录，决议通告–档案管理–经费管理–年度工作总结，等•行政人员–主席/主任，秘书，辅助人员–任命的程序，职责•办公室必备条件–办公条件：面积，电话，传真，网络–档案管理条件•主管部门行政和财政上的支持12•多中心临床试验的伦理审查体系–组长单位审查•对各中心“研究者的资格、经验、是否有充分的时间参加临床试验，人员配备及设备条件等是否符合试验要求”（GCP第12条）如何审查•各中心的严重不良事件如何审查–参加单位各自审查•审查的及时性：时间拖延•审查的一致性：协调各中心不同的审查意见，确保研究遵循同一版本的临床试验方案13–指导原则•各中心间达成协议•组长单位：审查研究的科学性和伦理性•参加单位–以会议审查/备案的方式，审查研究在本中心的可行性，包括基础设施，培训情况，以及伦理学考虑在当地的意义–参加单位伦理委员会认为，为保护受试者而必须修改方案，应形成书面文件并报申办者和组长单位，供其考虑和做出相应的行动，以确保所有其他受试者都能得到保护，各地的研究都将有效–发生严重不良事件，所在机构的伦理委员会应首先进行审查，并将审查意见通报申办者和其他参加单位伦理委员会–参加单位伦理委员会应被授予充分的权力中止他们认为是不道德的研究•参考文献：CIOMS《人体生物医学研究国际伦理指南》14•伦理审查的类别–初始审查•初始伦理审查申请–跟踪审查•按审查意见修正方案的再次送审•修正方案伦理审查申请•（年度/定期）跟踪审查报告•严重不良事件报告•研究者不依从/违反方案报告•提前终止研究报告•结题报告15伦理审查申请/报告受理处理审查传达决定文件存档伦理审查的流程16•提交伦理审查申请/报告–申请/报告的责任者•主要研究者/申办者–送审文件•初始伦理审查申请–申请表：项目、研究机构与人员、送审文件等信息–申请报告：对该项研究主要伦理问题的考虑–主要研究者专业履历–临床研究方案（版本号/版本日期），病例报告表–知情同意书、招募材料（版本号/版本日期）–研究者手册–其他伦理委员会对申请研究项目的重要决定–管理机构对申请研究项目的重要决定17•受理–责任者•伦理委员会秘书–受理程序•形式审查–送审文件是否齐全–告知申请材料需补充的缺项，以及与审查日期有关的提交补充材料的截止日期•受理通知（书面方式）–项目、申请受理号、送审文件、预定审查日期、受理人与日期等信息18•处理–责任者•伦理委员会秘书–处理程序•决定审查方式–会议审查：所有的伦理审查类别–紧急会议审查：严重不良事件报告–加快审查•选择主审委员/独立顾问•准备审查工作表•安排会议日程、会议议程19–加快审查的条件•不适用于–新药临床试验初始伦理审查•适用于–不影响风险受益比的跟踪审查»按审查意见修正方案的再次送审»修正方案：较小修改，如错别字，后勤与行政管理–不再对受试者产生风险的跟踪审查»完成受试者纳入，所有受试者已经完成全部试验相关的干预，研究没有结题只是因为受试者的长期随访»尚未开始受试者纳入»研究进入数据总结分析阶段–研究过程中没有产生附加风险的跟踪审查»严重不良事件类型与程度在预期范围内，不影响风险受益比20•审查–会议审查程序•会议准备–秘书确认申请材料齐全–安排会议日程，主审委员预审，会前向委员送交审查资料•会议程序–申请者报告研究概况，并回答提问–独立顾问可应邀与会或提供书面意见–会议决定程序»法定到会人数符合规定»申请者、独立顾问离场，利益冲突委员回避»充分讨论，尽可能达成一致»参会委员以投票方式作出决定21•会议记录–记录责任者：秘书–会议笔记，会后整理会议记录，有条理的归纳记录会议讨论的问题和决定的内容–批准会议记录的程序：主任委员审核签字；下次会议报告会议记录–加快审查程序•2位委员主审，主任委员确认并签署决定文件–加快审查的意见为“不同意”，或2位委员的审查意见不一，则进入会议审查程序•加快审查项目和审查意见应在下一次伦理审查会议上通报；如有委员质疑加快审查的合理性，则提交会议重新审查22–审查要点GCP第12条•研究者的资格、经验、是否有充分的时间参加临床试验，人员配备及设备条件等是否符合试验要求•试验方案是否充分考虑了伦理原则，包括研究目的、受试者及其他人员可能遭受的风险和受益及试验设计的科学性（科学性、风险与受益）•受试者入选的方法，向受试者（或其家属、监护人、法定代理人）提供有关本试验的信息资料是否完整易懂，获取知情同意书的方法是否适当（招募，知情同意）•受试者因参加临床试验而受到损害甚至发生死亡时，给予的治疗和/或保险措施（受试者的医疗保护）•对试验方案提出的修正意见是否可接受（跟踪审查）•定期审查临床试验进行中受试者的风险程度（跟踪审查）23–审查要点WHO伦理委员会操作指南•研究的科学设计与实施•研究的风险与受益：不伤害•知情同意：尊重•招募受试者：公平•受试者的医疗和保护•受试者隐私的保护•特殊疾病人群，或特定地区人群/族群的考虑•研究结果的报告24–批准研究的标准•风险与受益：与受试者的预期受益相比，或与合理预期可产生知识的重要性相比，对受试者的风险是合理的；研究对受试者的风险最小化•知情同意：将从每一个受试者或其法定代理人获取知情同意，知情告之内容符合有关规定，同意备有相应文件证明•招募受试者：受试者的选择是公平的•必要时，批准研究的附加标准还应该包含：–研究有充分的数据监查计划，以保证受试者的安全；–有充分的规定保护受试者隐私和数据机密性；–当部分受试者易于受到强制或不正当影响时，包括附加保护措施，以保证这些受试者的权利和健康。25–决定•同意•作必要的修正后同意–需对研究方案做出较小修改或澄清•作必要的修正后重审–需就研究项目的重要问题（如方案设计）做进一步答疑或修改，或补充重要文件材料•不同意•终止或暂停已批准的研究26•传达决定–伦理委员会审查意见/批件•做决定的伦理委员会名称，决定日期和地点，审查意见/批件号•研究项目信息：临床研究批件号，申办者，研究机构，研究者•审查批准文件信息：方案、知情同意书、招募材料版本号与日期•审查委员的信息：参加审查决定的委员姓名•决定–肯定性决定：跟踪审查的要求，伦理委员会联系方式–条件性的决定：明确提出伦理委员会的要求，包括要求申请人补充材料或修改文件的建议和期限，申请重新审查的程序–否定性决定：明确说明作出否定性决定的理由•伦理委员会主任（或其他被授权人）签名，注明日期，盖章•送达申请人：审查意见/批件原件与副本（红章）、委员签到表27–申请人签署责任声明，确认接受论理委员会提出的任何要求，以及需注意的事项：•提交年度/定期跟踪审查报告的时限要求；•修改方案、知情同意书和招募材料要报伦理委员会审查批准后执行；•通报研究过程中的不良事件•发生严重不