免疫性局灶节段性肾小球硬化病

局灶节段性肾小球硬化（肾小球上皮细胞病）石家庄肾脏病医院刘鲁川2足细胞是肾小囊脏层上皮细胞，附着于肾小球基底膜（GBM）的外侧，连同GBM和毛细血管内皮一起构成了肾小球血液滤过屏障。正常成年人体的肾脏足细胞是一种终末分化细胞，体外培养的原代细胞不能增殖。3足细胞是肾小球滤过膜的一道重要屏障。它不仅参与构成滤过膜的机械屏障和电荷屏障，而且在维持肾小球毛细血管襻的正常开放、缓解静水压的冲击力、合成肾小球基底膜（GBM）基质以及维护GBM代谢平衡中起重要作用。此外，足细胞还分泌血管内皮细胞生长因子（VEGF），调控内皮细胞功能。因此，足细胞损伤不仅带来自身功能与结构异常，结构破坏和肾小球硬化的发生。NormalHumanKidneyNormalHumanKidney不论是裂孔膜蛋白复合体的解离，顶膜区电荷屏障的削弱，还是骨架蛋白结构的破坏以及足细胞附着力的减弱，它们相互影响，往往一个环节受损会连带影响向其他部位分子的功能。四者中任何一个环节受损都将导致足细胞病变。很多原因可以导致足细胞损伤，它们的作用方式不同，引发的病变也不同。一.ＦＳＧＳ病因：１．原发性ＦＳＧＳ２．家族／遗传性ＦＳＧＳPodocin基因突变，常染色体隐性遗传。α-actinin4基因突变，常染色体显性遗传。TRPC6基因突变，常染色体显性遗传。WT-1基因突变（Frasicr综合征)。3.继发性FSGS病毒相关性：人类免疫缺陷病毒（HIV），短小病毒B19等。药物相关性：海洛因、干扰素、鋰等。肾组织减少：孤立肾、一侧肾发育不良、寡巨肾小球病、反流性肾病等。肾缺血、缺氧：高血压肾损害，缺血性肾病、胆固醇栓塞、发绀型先天性心脏病、镰状红细胞性贫血等。肥胖相关性。FSGS病理分型（国际肾脏病理专家FSGS工作组建议，2000年亚型诊断标准需要先排除的亚型非特异性FSGS至少一个肾小球呈节段性细胞外基质增多，毛细血管闭塞，可伴有节段性毛细血管塌陷而无相应的足细胞增生门部型、细胞型、塌陷型、尖端型门部型FZSGS至少一个肾小球呈现门部周围（肾小球毛细血管极）玻璃样变，或者50%的节段性硬化的肾小球具有门部周围的硬化和玻璃样变细胞型、塌陷型、尖端型细胞型FSGS至少一个肾小球呈节段性毛细血管内增生堵塞管腔，伴或不伴泡沫细胞及核碎裂塌陷型、尖端型尖端型FSGS至少一个肾小球呈现位于尿极的节段性病变（靠近尿极的25%的外围毛细血管袢），可以是细胞性病变或硬化，但一定要有球囊粘连或者是足细胞与壁层上皮细胞、肾小管上皮细胞的汇合塌陷型、门部型塌陷型FSGS至少一个肾小球呈节段性或球性塌陷并且伴有足细胞增生和肥大无2.FSGS临床表现局灶节段性肾小球硬化病变的特征是部分（局灶）肾小球和肾小球部分毛细血管袢（节段）发生硬化性改变，早期就可以出现明显的肾小管-间质病变，蛋白尿、肾病综合症是其突出的临床表现。疾病呈慢性进展过程，最终发生慢性肾衰竭。临床表现：可发生任何年龄，儿童及青少年多见，平均年龄为21岁，男女之比为2.2:1。无特征性，大多数患者以起病隐匿的肾病综合症首发，10%～30%的患者为非肾病性蛋白尿，部分患者为无症状性蛋白尿。镜下血尿常见约占2/3左右，可有肉眼血尿。疾病早期就出现高血压、肾小管功能受损和肾功能损害，但多数患者在病程中逐渐发生。上呼吸道感染、预防接种等因素均可加重临床症状FSGS发病机制一.损伤瘢痕学说：是损伤后修复反映的结果。二.主动致病学说：肾小球固有细胞受某些致病因子刺激后被激活，进而主导病变的形成。足细胞的演变是其中非常重要的关键环节。原发性FSGS可能是病因及发病机制不同、病理相似的一组疾病，上述两种机制可能在不同程度上都参与了病变的形成，只是在不同的亚型、病变的不同阶段发挥作用的程度大小不同而已。几个重点方面：一.遗传背景：1.遗传性FSGS有常染色体隐性遗传和显性遗传两种方式。隐性遗传：足细胞podocin的基因——NPHS2突变；显性遗传：由于编码α_actinin_4的ACTN4基因突变，通过改变足细胞的骨架结构导致疾病，表现为成年起病的激素抵抗性肾病综合征。2.NPSH2基因突变：在46%的儿童起病的家族性FSGS以及20%～30%散发的激素抵抗的儿童是因为该基因突变。3.CD2AP连接nephrin和细胞内骨架，具有信号传递功能，其基因缺失的小鼠表现为先天性肾病综合症；4.线粒体tDNA突变：家族性或激素抵抗性的FSGS。二.循环渗透因子部分FSGS患者血清中存在某种因子，它可以增加肾小球基底膜的通透性而引发蛋白尿。循环渗透因子研究认为系T细胞功能紊乱、细胞因子异常释放是其来源之一。患者血清与淋巴细胞共培养其上清液中IL-2、α-干扰素和IL-8水平明显增高，Th2细胞异常活化，IL-13、IL-4作用于足细胞上的受体，活化足细胞，改变肾小球滤过膜通透性，引发蛋白尿。三.FSGS的形成:在致病因素作用下，肾小球内各种固有细胞都受到不同程度的刺激，产生出大量的细胞因子介导固有细胞的活化，造成细胞外基质产生增多、血浆渗出，进而使毛细血管袢塌陷、闭塞，硬化逐渐形成。经典FSGS的病变形成过程：足细胞受到损伤后，出现变形并与肾小球基底膜分离，引起毛细血管袢扩张和微血管瘤样改变，裸露的肾小球基底膜与包曼囊随即发生粘连，而在此处滤过的血浆成分直接进入到壁层上皮细胞与包曼囊之间，通过进一步撕开、延展，使得病变向整个肾小球及其连续的肾小管进展；同时，在病变局部，细胞外基质产生不断增多，压迫毛细血管袢闭塞，最终导致肾小球节段硬化形成；在这一局部，还可伴有足细胞、内皮细胞增生。4.FSGS的进展、恶化，终至终末期肾功能衰竭：①节段性硬化不断增多、扩大、融合导致球性硬化；②球囊粘连处尚能继续滤过的血浆成分不再像正常状态下进入包曼囊腔，而是直接进入到壁层上皮细胞与包曼囊壁之间，在囊壁的束缚下，滤过液进一步剥离壁层上皮细胞直至血管极，并通过系膜区在进入到该肾小球尚未硬化的部分，使之硬化。这两种病变可同时出现。当滤过液沿包曼囊剥离到肾小球尿极时，滤过液可通过剥离肾小管上皮细胞及肾小管基底膜，沿肾小管向下游肾单位侵犯，导致灶状肾小管萎缩，并刺激周围肾间质纤维化。其他加重因素包括劳累、盐摄入过多、高血压、高血脂、健存肾单位的高动力状态等。肾脏病理①光镜：特征为肾小球局灶、节段性硬化。硬化是指肾小球毛细血管袢闭塞和细胞外基质增多。病变可逐步扩展，终至终末期肾脏病。FSGS进程中可不同程度地伴有：球囊粘连，足细胞增生、肥大、空泡变性，玻璃样变，节段性内皮细胞及系膜细胞增生，肾小管上皮细胞损伤，灶状肾小管萎缩，肾间质纤维化，泡沫细胞形成，以及肾间质淋巴、单核细胞浸润。②电镜：由于所取肾小球数量少，有时不能见到局灶节段性硬化，电镜主要用于本病的鉴别诊断。除不同程度地符合上述病理发现外，还可见到比较广泛的足突消失、内皮下血浆渗出、足突与肾小球基底膜分离。③免疫荧光：节段性IgM和补体C3呈颗粒状、团块状在毛细血管袢（硬化部位）和系膜区沉积，可伴有相对较弱的IgG、IgA沉积；也可全部阴性。23FSGS24FSGSFSGS肾小球血流动力学改变增生刺激物产生氧自由基生成肾小球细胞损伤TGF—β大分子物质滤过增加A—ⅡIL－1IL—6退行性变加剧增生肥大凝血噁烷A2PDGFGH肾单位萎缩促凝血反应激活生理反应细胞反应肾小球总滤过率降低产物单核细胞？结构崩解细胞功能进一步改变脂质功能改变肾小球硬化肾小球硬化发病机制中，各种因素的相互作用虽然，FSGS病变主要在肾小球，但是突出的肾小管间质病变同样是FSGS的一个特点。肾小管间质病变形成与下列因素有关：①大量蛋白尿致肾小管上皮细胞损伤；②肾小球节段硬化，尤其是血管极硬化性病变致出球小动脉狭窄，相应肾单位缺血性损伤；③肾小球毛细血管襻与包曼囊壁粘连使尿液反渗入肾间质，触发间质炎症反应。此外，一些导致足细胞病变的因素可能也同时直接攻击了肾小管上皮细胞（如有机溶剂等），使其功能和结构发生改变，进而触发后续的间质病变以及间质纤维化。研究发现，在一些早期FSGS患者肾活检标本中发现近端和远端肾小管出现异常的凋亡信号，而且其出现与患者的预后直接相关。诊断要点确诊有赖于肾活检病理诊断；当肾小球病变与肾小管间质病变程度不符，肾小管萎缩，间质纤维化突出，或肾小球体积大小不一，或对糖皮质激素治疗反应差的肾病综合症，或有高血压、血尿及肾功能受损时，即使未见到硬化的肾小球，仍应考虑本病。六条要点：①早期存在高血压和肾功能损害；②2/3的患者发生镜下血尿；③尿蛋白选择性差，为非选择性蛋白尿；④肾小管功能受损：尿中NAG、RBP、尿溶菌酶水平升高，尿渗透压降低；⑤血清IgG水平明显降低，其下降幅度超过尿中IgG的丢失量；⑥对激素治疗反应性差。早期激素治疗敏感，晚期激素治疗抵抗；在确诊为FSGS后，需先排除各种继发性FSGS的可能性；诊断及鉴别诊断流程图病理改变原发性及亚型FSGS继发性遗传性MCD/轻度系膜增生性肾炎（治疗无效或长期激素依赖）其他肾小球疾病增加切片或重复肾活检发现节段性硬化未发现节段性硬化治疗反应无效有效遗传学检查阳性阴性FSGS的免疫六步治疗足细胞损伤特检1.T淋巴细胞亚群；2.肾脏损伤十八项；3.免疫七项；4.凝血常规；5.乙肝、丙肝、梅毒、艾滋病；6.电解质项；7.血生化；8.尿常规及尿蛋白定量，尿蛋白电泳；9.血常规；一．淋巴细胞亚群分析临床意义项目名称项目说明临床意义参考值范围CD3+T淋巴细胞总数淋巴细胞亚群分析是检测细胞免疫和体液免疫功能的重要指标，它总体反映机体当前的免疫功能、状态和平衡水平，并可以辅助诊断某些疾病（如肾病等自身免疫病、免疫缺陷病、恶性肿瘤、血液病、变态反应性疾病等），分析发病机制，观察疗效及检测预后有重要意义：1.CD4淋巴细胞减少：见于恶性肿瘤、遗传性免疫缺陷病、艾滋病、应用免疫抑制剂患者。2.CD8淋巴细胞增多：见于自身免疫性疾病，如SLE、艾滋病初期、慢性活动性肝炎、肿瘤及病毒感染等。3.CD4/CD8＞2.5表明细胞免疫功能处于“过度活跃”状态，容易出现自体免疫反应，见于类风湿性关节炎、I型糖尿病等。CD4／CD8＜1．4称为“免疫抑制”状态，常见于（1）免疫缺陷病，如艾滋病时的比值常显著小于0.5；（2）恶性肿瘤；（3）再生障碍性贫血、白血病；（4）某些病毒感染；CD4/CD8降到1.0以下为“倒置”,是较为明显的异常。若移植后CD4/CD8较移植前明显增加，则可能发生排斥反应。4.NK细胞（CD3—CD16+和/或CD56+）能够介导对某些肿瘤细胞和病毒感染细胞的细胞毒性作用。65%~80%（71.5±6.2）%CD3+/CD4+T辅助/诱导淋巴细胞（45.7±5.3）%CD3+/CD8+T抑制/杀伤淋巴细胞（27.9±5.0）%CD4+/CD8+比值T辅助、诱导/T抑制、杀伤1.66±0.33CD3－/CD19+B淋巴细胞总数16%~28%CD3－/CD16+56+NK淋巴细胞总数5%~7%肾脏损伤检查中文名称英文名称单位参考值尿肌酐Ucrumol/L尿总蛋白UTPmg/L0-150尿总蛋白/尿肌酐PCRg/gcr尿微量白蛋白U-mALBmg/L0-20尿微量白蛋白/尿肌酐ACRmg/gcr0-30尿免疫球蛋白G-IgGmg/L0-10尿α1微球蛋白Uα1-MGmg/L0-12尿α1微球蛋白/尿肌酐Uα1-MG/Ucrmg/gcr0-14肾脏损伤检查中文名称英文名称单位参考值尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶U-NAGU/L尿NAG/尿肌酐U-NAG/UcrU/gcr0-21尿γ-谷氨酰基转移酶U-GGTU/L尿γ-谷氨酰基转移酶/尿肌酐U-GGT/UcrU/gcr0-38.3尿渗透压（冰点下降法）UOSMmOsm/kg600-1000尿免疫球蛋白/L链κ型KappaU0-7.1尿免疫球蛋白/L链λ型LambdaUmg/L0-3.9尿转铁蛋白TrfUmg/L0