微小病变性肾病

微小病变性肾病主要内容概念流行病学病因发病机制病理表现病理表现临床表现中医认识治疗及预后诊断与鉴别诊断微小病变肾病（minimalchangedisease,MCD）——王海燕《肾脏病学》（第三版）又称微小病变性肾小球病，是指临床表现为肾病综合征，光镜下肾小球结构大致正常，电镜下仅以足细胞足突广泛消失为主要特点的一类肾小球疾病。由于在肾小管上皮细胞中存在大量的含脂质的重吸收颗粒，在20世纪中叶曾被称为类脂性肾病，其中包括局灶阶段性肾小球硬化（FSGS），随着对本病认识的深入，这一名称已被废弃。概念微小病变肾病（minimalchangedisease,MCD）——中华医学会《临床诊疗指南,肾脏病学》是一组临床以单纯性肾病综合征为表现的疾病。光镜下肾小球基本正常，可有轻度系膜增生，近端小管上皮细胞可见脂肪变性，故又被称为“类脂性肾病”。电镜下肾小球特征性表现为弥漫性足突融合，肾小球内一般无电子致密物沉积。免疫荧光阴性。概念微小病变肾病（minimalchangedisease,MCD）——《中国肾脏病学》近年对肾小球足细胞研究，发现足细胞是微小病变肾病和局灶节段性肾小球硬化肾组织病变形成的主要受损细胞，并将它们列为最具代表性的足细胞病。概念◎原发性微小病变肾病发病高峰在儿童及青少年。◎约占10岁以内儿童肾病综合征的70%-90%，男童:女童为2:1。◎约占成人肾病综合征的10%-30%，中年为低谷，老年略有上升。◎黑人发病率较低，白人和黄人相对较高。◎亚洲不同国家，本病在肾活检中所占比例差别较大。（北京大学第一医院资料显示其占原发性肾小球疾病的12.6%及肾病综合征的17.4%，与新加坡的资料近似，而韩国微小病变肾病的比例则很高，肾活检的适应症可能是其中的主要影响因素之一。）流行病学病因★原发性微小病变肾病★家族性微小病变肾病：仅有很少的家族性聚集的报道，尚未明确致病基因。★继发性微小病变肾病1.药物相关性：非甾体类消炎药、抗生素、干扰素、锂、金制剂、甲硫咪唑等。2.感染相关性:HIV、梅毒、寄生虫等。3.肿瘤相关性：霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、实体肿瘤、嗜酸细胞性淋巴肉芽肿。4.过敏相关性：食物、花粉、尘土、昆虫叮咬等。•其中，非甾体类消炎药引起者常导致微小病变肾病与急性间质性肾炎并存，因而，可同时表现出肾病综合征、急性肾衰竭、无菌性白细胞尿及全身过敏表现。＊继发性微小病变肾病发病机制1974年Shalhoub首先提出本病是由T细胞功能异常导致的，佐证主要是：1.临床上可见到部分患者感染麻疹后，肾病综合征自行缓解，而麻疹病毒感染通常可抑制细胞免疫。2.应用糖皮质激素、环磷酰胺、环孢素等免疫抑制剂治疗有效。特别是环孢素可以相对选择性地抑制T淋巴细胞。3.体外培养患者的T淋巴细胞，将其上清液注射给大鼠可以诱发蛋白尿。因此，长期以来，本病被认为是由T细胞分泌的淋巴因子引发肾小球足细胞的某种损伤造成的，但是，截止目前，不但这种因子尚未被明确分离出来，而且对于病变的形成过程也缺乏清晰的认识。参与发病的环节中现有线索：一、免疫系统异常：•该病患者中可以比较普遍的观察到Th1下调和Th2上调，该失衡可能进一步造成T细胞免疫反应异常、免疫球蛋白产生异常及产生某些致病因子使患者发病。•该病发病时，患者外周血淋巴细胞中核因子-kB（NF-kB)活性增高，缓解时恢复正常，复发时再次升高。激素可使其抑制剂IkBα（人核因子kB抑制蛋白α）上调，环孢素可使灭活IkBα的蛋白酶体活性下降，从而使NF-kB保持非活性状态，起到治疗作用。•体液免疫方面：患者血中IgG常降至非常低的水平，且在NS缓解后其恢复需要较长时间。•本病的蛋白尿是选择性蛋白尿，尿中IgG丢失不多，且血中与IgG分子量接近的IgA、IgE不降低，说明低IgG血症主要原因不是蛋白尿中丢失所致，而是产生异常。二、循环通透因子/淋巴因子•有个例报道难治性MCD患者作为肾移植供体，受者移植后无蛋白尿，说明致病因素在全身而不在肾脏局部。•功能紊乱的免疫系统可能在血液循环中产生某些通透因子导致NS，体外培养的患者淋巴细胞上清液可诱发动物的蛋白尿为此提供了支持证据。★但目前这种通透因子仍未被确切分离出来，以下因子被发现可能与致病有关:◆IL-2及IL-2受体：●部分患者血中IL-2及可溶性IL-2受体升高，且可以观察到后者在环孢素治疗有效者中下降，复发者中升高。●动物实验中，注射IL-2可导致肾小球基底膜负电荷减少、足突消失及蛋白尿。●在患者的肾活检组织中，仅发现IL-2受体mRNA表达，未见IL-2表达，说明致病作用可能来自循环中的IL-2。◆其他被怀疑为通透因子的还有：血结素（一种快反应蛋白），血管内皮生长因子、乙酰肝素酶等。三、肾小球基底膜电荷屏障改变和广泛足突消失既往研究表明本症与肾小球基底膜负电荷减少、电荷屏障功能下降有关。目前大多数学者认为该病肾病水平蛋白尿的的形成与此有关。足细胞也出现结构性变化，不但出现广泛足突消失，且附着于肾小球基底膜上的蛋白-dystroglycan，在发病时明显减少，肾病综合征缓解后恢复，另一蛋白—整合素则无明显变化，而在FSGS中则没有这种现象，提示可能与MCD广泛足突消失的形成机制有关。还有人发现微小病变肾病患者残留的足突间的裂隙膜明显减少，而膜性肾病变化不明显，提示该变化可能是参与该病蛋白尿形成机制之一。病理表现◆大体表现：双肾肿胀，苍白，切面皮质增厚，称“大白肾”。◆光镜：1.肾小球没有明显改变，或仅有轻微系膜增生。2.近曲小管有重吸收颗粒，肾小管上皮细胞可见空泡变性。伴有急性肾衰者，见肾小管上皮细胞扁平化及其他肾小管损伤表现。3.肾间质无明显异常，在全身严重水肿时，可见肾间质水肿。◆免疫荧光：1.典型者肾小球内各种免疫球蛋白及补体均阴性。偶见IgM和补体C3在系膜区微弱阳性。2.肾小管上皮细胞内可见白蛋白阳性的重吸收颗粒。◆电镜：1.肾小球足细胞广泛足突消失，曾被称作广泛足突“融合”，而实际是同一足细胞的足突消失、胞浆扁平地附在肾小球基底膜上，而不是相邻足细胞之间的足突融合。2.足细胞内可见蛋白重吸收颗粒和空泡变性。3.包曼囊内见足细胞伸出的微绒毛。4.肾小球内其他结构正常，无电子致密物沉积。临床表现肾病综合征：常突然起病，水肿一般较明显。甚至可有重度胸、腹水。血尿：不突出，约20%患者仅轻微镜下血尿。明显者应警惕肾静脉血栓或合并其他导致血尿的疾病。血压：大多正常。但成人患者高血压较多见。并发症：可有感染、电解质紊乱、血栓、栓塞、营养不良、内分泌紊乱及急性肾损伤。肾功能：大多正常。但有约30%患者可有轻微GFR下降和Scr升高。严重急性肾衰竭：较少。部分由于有效血容量不足导致肾灌注不良而引起的肾前性急性肾损伤，不能找到病因者称MCD合并特发性急性肾损伤。这类患者临床特点：年龄较大，尿蛋白多〉10g/d,血白蛋白﹤20g/L，平均在NS发病后4周出现急性肾衰，大多患者肾功可恢复，平均约为7周。近端肾小管重吸收功能下降：较常见，受大量蛋白尿影响。诊断•单纯性NS（血尿不明显、血压正常、肾功能正常）：•由于该病是儿童及青少年常见病，且激素疗效好，因此，可通过NS经足量激素治疗完全缓解做出推断性诊断，不需肾活检。•非单纯性NS或复发的、激素依赖或抵抗的单纯性NS及中老年患者：•激素治疗前先行肾活检。•大量蛋白尿、电镜下足突消失，排除其他继发性微小病变肾病，才能诊断为原发性微小病变肾病。鉴别诊断●系膜增生性肾小球肾炎（非IgA型）●局灶节段性肾小球硬化（FSGS）●IgA肾病●膜性肾病微小病变肾病一、系膜增生性肾小球肾炎（非IgA型）•表现为NS的患者与MCD临床特点相似，部分患者可有比较突出的血尿，光镜下见弥漫性系膜细胞及基质增生，免疫荧光常见IgG、IgM、C3等沉积，电镜下见电子致密物在系膜区沉积，以此鉴别。•若仅有轻度系膜细胞增生而免疫荧光阴性，应归入MCD诊断。•若免疫荧光IgM阳性，电镜下未见电子致密物，也应归入MCD诊断；若同时电镜下也见电子致密物，则应归入系膜增生性肾小球肾炎的诊断，其预后及治疗反应可能比MCD差。二、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）：由于本病的局灶节段性特点，因而可能在肾活检或病理切片时未取到节段性硬化的肾小球而被误诊为MCD，对此类患者，在以下情况时应高度警惕FSGS的可能：1.初步诊断为MCD或轻度系膜增生性肾小球肾炎的NS患者，经糖皮质激素治疗无效；2.以蛋白尿为主要临床表现的原发性肾小球疾病，虽光镜下肾小球病变轻微，但肾小球体积增大，或存在球囊粘连、灶状肾小管萎缩、肾间质纤维化；3.在电镜下，见到足突与肾小球基底膜分离；或在患者尿液中找到脱落的足细胞。在出现上述情况时，肾组织标本应增加连续切片，必要时重复肾活检。三、IgA肾病：•典型患者不易于MCD混淆，但其中有一小部分患者表现为肾病综合征，光镜下无明显病变或仅有轻度系膜增生，免疫荧光以IgA沉积为主，电镜下可见广泛足突消失及电子致密物在系膜区沉积，激素治疗反应类似于MCD。•目前此类诊断存在几种可能，尚难以确定：1、微小病变肾病合并IgA肾病2、IgA肾病的一种特殊类型3、微小病变肾病伴IgA在肾小球内沉积四、膜性肾病：早期膜性肾病光镜下可见肾小球大致正常，与MCD接近，但免疫荧光可见IgG沿毛细血管壁颗粒样沉积及电镜下可见电子致密物在上皮下沉积。•微小病变肾病合并特发性急性肾衰：应先排除常见的由于肾灌流不足引起的肾前性急性肾衰及少见的双肾静脉血栓，病理上应排除急性肾小管损伤（缺血、肾毒性药物）及急性间质性肾炎（如：非甾体类消炎药引起者）。治疗及预后◎90%患者经糖皮质激素治疗后可使肾病综合征缓解，但易复发。◎缓解后的治疗重点是维持缓解，防止复发。与糖皮质激素治疗有关的概念——•缓解：尿蛋白转阴或微量（0.3g/d）保持3天以上。•复发：缓解后再出现3天以上的≥2++蛋白尿。•频繁复发：6个月内≥2次复发或1年内≥3次复发。•激素敏感：激素治疗后8周内尿蛋白转阴。•激素抵抗：激素治疗8周后NS不能缓解（成人＞12周）•激素依赖：激素减量或停用后2周内复发。★难治性肾病综合征：包括激素依赖、激素抵抗和频繁复发。★儿科患者的治疗中，有大量的循证医学证据，成人患者中缺乏前瞻性随机对照研究，儿科资料可供借鉴：儿科基本治疗思路：应用泼尼松60mg/(㎡.d)6周，再用40mg/(㎡.48h)至少6周，以后缓慢减量；初次治疗：足量激素使用超过3月，可减少复发，副作用无明显增加，隔日顿服比每日服用副作用小。第一次复发者：再次单用口服泼尼松60mg/(㎡.d)仍有效，同时可了解对激素的反应类型；与初次治疗不同，对于复发者延长治疗时间与以后是否频繁复发似无关系。因此，NS缓解后即可减量。频繁复发者：环磷酰胺在减少复发方面优于环孢素，2个月为理想疗程（相当于累计量6-8g）。对于激素依赖和频繁复发者，左旋咪唑具有增加肾病综合征缓解、减少激素用量以及减少复发的作用。★成人患者年龄越大，激素治疗完全缓解率越低，所需时间越长，复发率也越低。推荐治疗方案为：初次治疗：泼尼松1mg/（Kg.d)口服（一般不超过80mg/d），8-12周后缓慢减量(或完全缓解2周后)，约为每2周减10%剂量，总疗程为9个月至1年。复发者：可再次使用足量激素，同时加用环磷酰胺2mg/（kg.d)口服2个月，可使停药后2年内完全缓解率达到75%，但对于激素抵抗者的疗效则相对不理想。环孢素（CsA）使用◆单用CsA治疗初发及频繁复发者，完全缓解率可达80%，接近激素的疗效；◆对于激素抵抗者，完全缓解率仅为14%，合用激素可提高至24%，但停药后复发率在75%以上。◆两个主要副作用：高血压和肾间质纤维化。可使部分患者缓慢进展到慢性肾衰。Meyrler提出治疗微小病变肾病中使用CsA专家意见：1.CsA适用于激素依赖、激素抵抗及不能耐受激素毒副作用的患者，剂量应在5mg/(kg.d)以内；2.用药后若血肌酐比基础值上升超过30%，应立即停药，若使用4-5个月后无效也应停用。治疗有效者1年后开始逐渐减量至停药