第二章-药物代谢

第二章药物代谢张蕊QQ：429678119Email:[e-mail]当药物进入机体后：药物对机体产生诸多药理作用机体也对药物产生作用药物代谢：是药物在人体内发生的化学变化，主要是由酶催化，形成了可被排出体外的药物代谢物，通过人体的正常系统排出体外。药物代谢：药物代谢的分类：I相代谢：是药物在酶的催化下进行氧化、还原和水解等过程，主要是官能团化反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如-OH、-COOH、-NH2、-SH等。II相代谢：又称结合反应，是指I相代谢产物或原型药物在酶的影响下与内源性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、某些氨基酸等发生结合反应，产生极性强或水溶性的药理失活结合物，随尿和胆汁排出体外。第一节I相代谢第二节II相代谢主要内容1、掌握I相代谢的概念及I相代谢反应的主要类型2、熟悉芳环、烯烃、烷基、脂环、胺、醚及硫醚的体内氧化3、熟悉酯和酰胺的体内水解4、了解药物的体内还原第一节I相代谢教学要求：一、氧化反应大多数药物都能被肝微粒体非特异性酶系催化而发生氧化反应。肝微粒体酶系：是以细胞色素P-450为主体的双功能氧化酶系。（一）芳环的氧化芳环的对位发生羟基化反应酚保泰松羟基保泰松NNC4H9OONNC4H9OOOH芳环的氧化过程：需经环氧化中间体GSH:谷胱甘肽M:生物大分子ROH重排RORROHOHOSO3HOHH2SO4H2OMOHOHRRSGGSHM毒性（一）芳环的氧化（二）烯烃的氧化烯烃环氧化物中间体反式二醇NCONH2NCONH2NCONH2OHOOHCYP-450环氧化物酶卡马西平抗惊厥（三）烷基的氧化脂肪烃链：烃链的未端碳上（ω氧化）或在倒数第二个碳原子上（ω-1氧化）引入羟基芳香烃链：苄位碳原子上引入羟基。（三）烷基的氧化CHCOOHH2CCHH3CH3CCH3CHCOOHCHCH3CHCOOHCCH3H3CCH3ω-氧化(ω-1)氧化H3COHCH2OHCH2CH2布洛芬CH3SO2NHCNHC4H9OCH2OHSO2NHCNHC4H9OCOOHSO2NHCNHC4H9O甲苯磺丁脲（四）脂环的氧化饱和脂环容易羟基化OHOH+四氢萘（五）胺的氧化1．N-脱烷基化和脱胺反应CNHRRCNORRHNHRR+COα-氢N-脱烷基化：α-羟基胺脱烷基胺羰基化合物脱氨基反应：伯胺基团易进行+NH3CH2CH2NH2CH3CH2COCH3ClNHCH3OClNH2O1．N-脱烷基化和脱胺反应（五）胺的氧化苯丙胺氯胺酮2．N-氧化反应叔胺和含氮芳杂环易发生N-氧化反应无α-H的伯胺和仲胺，则氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或硝基化合物。H2NSO2NH2H2NSO2NOH2NSO2NHOHH2NSO2NO2氨苯砜（五）胺的氧化（六）醚及硫醚的氧化芳醚：O-脱烃反应HONHCOCH3非那西汀扑热息痛C2H5ONHCOCH3（六）醚及硫醚的氧化硫醚：S-脱烷基化、脱硫、S-氧化NNNHNSCH3NNNHNSH6-甲巯嘌呤6-巯基嘌呤1、S-脱烷基化（六）醚及硫醚的氧化NHNHC2H5OSONHNHC2H5OOO硫喷妥戊巴比妥2、硫醚：脱硫（六）醚及硫醚的氧化3、硫醚：S-氧化NHNH3CCH2SCH2CH2NHCNHCH3NNHNH3CCH2SCH2CH2NHCNHCH3NOCNCN西咪替丁二、还原反应（一）羰基的还原：产物为醇OC6H5C6H5N(CH3)2HCH3C6H5C6H5N(CH3)2HCH3HHOS（+）美沙酮（二）硝基和偶氮化合物的还原：产物为伯胺O2NCOHHCHCH2OHNHCOCHCl2H2NCOHHCHCH2OHNHCOCHCl2氯霉素二、还原反应三、水解反应酯和酰胺结构的药物：体内代谢的主要途径为水解反应H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2H2NCOOHC2H5NCH2CH2C2H5+普鲁卡因OH体内酯酶水解有时具有一定选择性；有的具有高度特异性。酯基的水解代谢的影响因素：立体位阻电子效应水解反应的速率：酰胺酯，酰胺大多以未变化的原药形式排泄体外三、水解反应应用：将含有刺激作用的羧基，不稳定的酚羟基或醇基制成酯型前药NCH3H3CH2CH2CCNHCHOOOHHOSCH3OCH3ClHCO(CH2)14CH3克林霉素棕榈酸酯三、水解反应A型题（单项选择题）：1、下列哪些反应不是药物代谢第I相生物转化中通常的化学反应A、氧化B、还原C、卤化D、水解E、羟基化2、关于药物代谢的叙述正确的是A、在酶作用下将药物转化成极性分子，再通过正常系统排泄至体外的过程B、药物通过吸收、分布，主要以原药的形式排泄C、药物通过结构修饰增加亲脂性可利于吸收和代谢D、增加药物的解离度使其生物，活性增强有利于代谢E、药物代谢就是将具有活性的药物经结构修饰变成无活性的化合物3、芳环的药物主要发生以下哪种代谢?A、还原代谢B、氧化代谢C、脱羟基代谢D、开环代谢E、水解代谢4、含芳环药物的氧化代谢产物主要是以下哪一种?A、环氧化合物B、酚类化合物C、二羟基化合物D、羧酸累化合物E、醛类化合物X型题(多项选择题)1、下列哪些叙述是正确的A、通常药物经代谢后极性增加B、通常药物经代谢后极性降低C、大多数药物经代谢后活性降低D、药物代谢包括官能团化反应和生物结合两相E、药物经代谢后均可使毒性降低2、胺类药物的代谢途径包括A、N-脱烷基化反应B、氧化脱胺反应C、N-氧化反应D、N-酰化反应E、加成反应思考题体内代谢中，哪些基团易发生氧化反应，产物分别是什么？哪些基团易发生还原反应，产物分别是什么？哪些基团易发生水解反应，产物分别是什么？教学要求1、掌握II相代谢的概念及其主要类型2、熟悉葡萄糖醛酸结合、硫酸结合、氨基酸结合、谷胱甘肽结合反应3、了解甲基化反应、乙酰化反应第二节II相代谢II相代谢反应：II相代谢反应（cojugationreaction）：也称作结合反应，是常见的内源性亲水反应物与原药物或I相反应的代谢物中的极性基团发生结合反应，使药物去活化以及产生水溶性的代谢物的过程。常见的内源性反应物葡萄糖醛酸氨基酸谷胱甘肽硫酸盐药物或其代谢物中的极性基团羟基氨基羧基杂环氮原子巯基一、葡萄糖醛酸结合HOHCHHOOHHCHHOHCOOHO葡萄糖醛酸氧苷、氮苷、硫苷葡萄糖醛酸结合的过程葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸UDPGA药物结合物NOHONOHHOPOOHOPOOHOOHOHHHOHHOHCOOHHUDPGAUDP-葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖苷酸的种类O-葡萄糖苷酸：最常见，含酚羟基、醇羟基、羧酸羟基的药物或代谢物N-葡萄糖苷酸：含酰胺、氨磺酰、其它胺结构的药物葡萄糖醛酸结合反应对临床用药的影响新生儿药物蓄积中毒：体内肝脏UDPG转移酶活性尚未健全葡萄糖酸苷结合物的肝肠循环O2NCOHHCHCH2OHNHCOCHCl2H2NCOHHCHCH2NHCOCHCl2UDP-葡萄糖醛酸转移酶β-葡萄糖醛酸酶OC6H9O6氯霉素二、硫酸结合硫酸结合比葡萄糖醛酸结合少主要为：含酚羟基的化合物与之结合HOH2CHO3SOCHCH2NHOHCCH3CH3CH3沙丁胺醇硫酸结合物HOOCHCH2NHCH(CH3)2SHOOOOH异丙肾上腺素硫酸结合物婴儿以硫酸结合途径为主婴儿在缺乏葡萄糖醛酸化机制时，多以形成硫酸结合物为代谢途径。HONHCOCH3成人新生儿O-葡醛酸化O-硫酸化扑热息痛三、氨基酸结合羧酸类药物和代谢物的主要结合反应RCOOH+ATP+CoASCoARCORCORCOSCoA+AMPNHR'+R'NH2R'=为苷氨酸或谷氨酰胺乙酰合成酶+CoASHN-酰基转移酶活化和酰化反应均在肝和肾细胞的线粒体内进行。COOHCNHOCH2COOH马尿酸COOHOHCONHCH2COOHOH水杨酰苷氨酸三、氨基酸结合主要是取代的苯甲酸参加反应四、谷胱甘肽（GSH）结合HNNHHSOHHNH2COOHHOGSH谷胱甘肽GHS结合反应为卤代烃和酰卤的解毒反应谷胱甘肽的保护作用:HNNHHSOHHNH2COOHHOHNNHSOHHNH2COOHHONH2NHSOHHE+EENH2OHSOHENHOHSOHEOH3CGSH-S-转移酶半胱氨酰甘氨酸酶N-乙酰化酶γ-谷氨酰转肽酶氨基酸谷氨酰氨基酸H2O甘氨酸乙酰辅酶ACOASHGSH巯基尿酸五、甲基化反应甲基化：通过甲基转移酶（methyltransferase）将鎓型辅助因子S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）中的甲基转移到底物上。药物分子中的含氧、氮、硫的基团都能进行甲基化反应。导致生物胺和组胺的失活及大分子化合物的活性调节。NNNNNH2OOHHOSH3CHHOOCNH2S-腺苷甲硫氨酸六、乙酰化反应含伯胺基药物的主要代谢途径如含芳胺、脂肪胺、氨基酸、肼或酰肼及磺酰胺结构的化合物。SCH3OCOANATCH3ORNHCH3O(NAT)(COASH)RNH2NATN-乙酰转移酶乙酰化的N-乙酰转移酶乙酰辅酶A活性受遗传因素影响较大失去活性和毒性II相代谢中的结合物限量问题OHNHOOGluNHOONHOSO3HONO葡萄糖醛酸结合物硫酸酯N-乙酰亚氨基醌GSH解毒毒性代谢物首过效应：首过效应：口服某些药物经吸收运送到肝后，立即在肝中进行代谢，使一部分药物失去活性。首过效应有时严重影响口服药物的生物利用度，以致某些药物必须选用注射给药才有治疗效果。THANKYOU!