第二讲-药物代谢

第二讲药物代谢DrugMetabolism参考书目尤启冬主编.药物化学(第2版).北京：化学工业出版社，2008年.第四章尤启冬主编.药物化学(第7版).北京：人民卫生出版社，2011年.第十四章化工版书中部分内容绪论（Introduction）第一章新药研究与开发概论（BriefIntroductionofNewDrugResearch&Development）第二章药物设计的基本原理和方法（BasicPrinciplesofDrugDesign）第三章药物的结构与生物活性（StructureActivityRelationshipsofDrugs）第四章药物代谢（DrugMetabolism）药物代谢的定义药物代谢是指药物分子被机体吸收后，在机体酶的作用下发生的一系列化学反应又称药物的生物转化（DrugBiotransformation）–转化是在体内酶的作用下进行的代谢的意义代谢能把外源性的物质(Xenobiotic),进行化学处理–包括药物和毒物–失活，并使其排出体外代谢是在长期的进化过程中，机体发展出一定的自我保护能力–避免机体受到毒物的伤害一般来说，药物可通过非专一的代谢酶进行代谢；若药物的结构与一些内源性物质结构相似，可经专一性的酶代谢。由于外源性物质的种类繁多，化学结构各不相同；因此，体内代谢涉及的酶系十分复杂。药物代谢反应的分类官能团化反应–I相生物转化反应（PhaseI)结合反应–Ⅱ相生物转化反应（PhaseⅡ）官能团化反应药物在酶的催化下进行氧化、还原、水解等化学反应，结果使药物分子中引入极性较大的官能团，–如羟基、羧基、氨基和巯基等目的：代谢产物的极性增大，利于结合反应（Ⅱ相生物转化反应）的进行结合反应药物原型或经官能团化反应后的代谢产物在酶的作用下，一些极性基团与内源性的水溶性的小分子(如葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸等)以酯、酰胺或苷的方式结合。结合反应所产生的结合物无活性都有极好的水溶性可通过肾脏经尿排出体外药物代谢当药物口服从胃肠道吸收进入血液后，首先要通过肝脏，才能分布到全身。这期间，在胃肠道和肝脏进行的药物代谢，被称为首过效应。首过效应及随后发生的药物代谢改变了药物的化学结构和药物分子的数量。药物代谢药物代谢有较大的甚至决定性的影响–药物的作用、副作用、毒性–给药剂量，给药方式–药物作用的时间–药物的相互作用等药物代谢的研究的意义药物代谢的研究对现有药物的合理使用有重大的意义在新药研究和开发中有着重要的指导作用。第一节官能团化反应FunctionalizationReactions药物在体内发生的官能团化反应的主要反应类型有：氧化反应、还原反应、水解反应等，其中氧化反应是主要的代谢反应。参与药物在体内I相反应的酶系分为：微粒体混合功能氧化酶系和非微粒体混合功能氧化酶系。肝微粒体混合功能氧化酶大多数药物都可能被微粒体混合功能氧化酶系催化而被氧化。主要存在于肝细胞内质网中–在消化道、肺、肾、皮肤和脑组织中也有分布肝微粒体混合功能氧化酶含有三种功能成分–黄素蛋白类的NADPH（辅酶II）–细胞色素P450还原酶–血红蛋白类的细胞色素P450及脂质各种外源性和内源性脂溶性分子代谢都需要这3种成分细胞色素P450酶细胞色素P450酶（CytochromeP450,CYP）为最重要成分在激活氧与底物结合中起着关键作用利用分子氧和辅酶（NADPH）的电子催化各种底物的羟基化反应P450基因超家族1993年Nelson等制定统一命名法–根据P450分子的氨基酸序列–反映种族间P450基因超家族的进化关系涉及大多数药物代谢的P450酶系–CYP1家族–CYP2家族–CYP3家族7种重要的P450酶名称占总P450代谢药物总量􀂃CYP1A24%􀂃CYP2A62%􀂃CYP2C910%􀂃CYP2C192%􀂃CYP2D630%􀂃CYP2E12%􀂃CYP3A450%一、氧化反应（Oxidation）碳原子上形成羟基或羧基；氮、氧、硫原子上脱烃基或生成氮氧化物、硫氧化物等药物代谢中最常见的反应–大多数药物都可能被微粒体非特异性酶系催化而被氧化氧化反应分类按药物的化学结构类型介绍–芳环–烯烃–烃基–脂环和杂环–胺-醚及硫醚（一）芳环的氧化引入羟基，得相应的酚类发生在芳环的对位（R=H原形药物，R=OH代谢产物）普萘洛尔苯乙双胍H(OH)芳环取代基的影响SNOOOHO有吸电子取代基，羟基化反应就不易发生，由于–芳环的电子云密度减小–如含羧基的丙磺舒的苯环不被氧化芳环取代基的影响两个芳环存在，反应多发生在电子云密度较大的芳环上–地西泮（Diazepam）的氧化代谢发生在5位取代的苯环上，得4’-OH-地西泮–不发生在含氯取代的并合的苯环上ClRNNH3COR=OH4’-羟基地西泮；R=H地西泮如抗精神病药氯丙嗪易氧化生成7-羟基化合物，而含氯原子的苯环则不易被氧化。25如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢，如苯妥因（phenytoin）保泰松（phenylbutazone）苯妥因保泰松芳环氧化的历程芳环氧化形成酚羟基经过环氧化物过程。中间体环氧化物可进一步重排得苯酚或水解成反式二醇，或发生结合反应，如与谷胱甘肽结合成硫醚氨酸。这些反应增加了药物的极性和水溶性。反式二醇环氧化物与毒性环氧化物是亲电反应性活泼的代谢中间体可与DNA、RNA的亲核基团以共价键结合对机体产生毒性OHHOOHONHOHHONHNNO核糖苯并（a）芘含有芳杂环的药物，也容易在环上发生羟基化。如巯嘌呤发生羟基化后的代谢物是2,8-二羟基-巯基嘌呤。17（二）烯烃的氧化􀂃生成环氧化物中间体􀂃中间体的反应性较小􀂃不与生物大分子结合􀂃进一步代谢生成反式二醇化合物环氧化物是卡马西平代谢活化后具有抗惊厥活性的形式NONH2NONH2NONH2OHOOH卡马西平烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。例如黄曲霉素B1经代谢后生成环氧化合物，该环氧化合物会进一步与DNA作用生成共价键化合物，是该化合物致癌的分子机制。炔烃氧化炔烃被酶催化氧化的速度比烯烃快，所得代谢物取决于被CYP450酶攻击的炔碳原子。如攻击的是端基碳，则氢原子将迁移，形成烯酮，水解后成羧酸，或和亲核性的蛋白质侧链结合；如攻击的是非端基碳，则炔烃化合物和酶中的卟啉(Porphyrin)氮原子发生N-烷基化反应。如攻击的是端基碳，则氢原子将迁移，形成烯酮，水解后成羧酸，或和亲核性的蛋白质侧链结合；如攻击的是非端基碳，则炔烃化合物和酶中的卟啉(Porphyrin)氮原子发生N-烷基化反应。甾类药物炔雌醇发生这种炔烃非端基碳的氧化和烷基化反应后会导致不可逆地失活。（三）烃基的氧化饱和烷烃在体内难以被氧化代谢有芳环或脂环结构，侧链的烃基可发生氧化。氧化可在侧链上引入羟基，羟基引入后还可进一步氧化成醛酮或羧酸，或直接与葡萄糖醛酸生成结合物。含脂环和非脂环结构药物的氧化：烷烃类药物经CYP450酶系氧化后先生成含自由基的中间体，再经转化生成羟基化合物。酶在催化时具有区域选择性，取决于被氧化碳原子附近的取代情况。含自由基的中间体也会在CYP450酶系作用下，发生电子转移，最后脱氢生成烯烃化合物。长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称为ω-氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上，称ω-1氧化。抗癫痫药丙戊酸钠，经ω-氧化生成ω-羟基丙戊酸钠和丙基戊二酸钠；经ω-1氧化生成2-丙基-4-羟基戊酸钠。布洛芬的氧化如异戊巴比妥的氧化，其氧化是ω-1氧化。与sp2碳原子相邻碳原子的氧化当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时，如羰基的碳原子、苄位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反应性增强，在CYP450酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。地西泮替马西泮如处于羰基位的碳原子易被氧化，如镇静催眠药地西泮，经代谢后生成替马西泮。苄位碳易氧化脂烃链直接与芳环相连的苄位碳原子易于氧化，产物为醇醇进一步氧化成醛、酮、酸SHNHNH3CCH3OHNHNH3COSHNHNH3COSHNHNH3CCH2OHOOOOOOO甲基磺丁脲OHO甲苯磺丁脲的代谢烯丙位和羰基α位的碳处于烯丙位和羰基α位的碳原子易被氧化–类似苄位碳喷他左辛的代谢（四）脂环和杂环的氧化含有脂环和杂环的药物易在环上羟基化–乙酸已脲的主要代谢产物是反式4-羟基乙酸磺环已脲（五）胺的氧化含有脂胺、芳胺、脂环胺和酰胺结构的有机药物–体内代谢方式复杂–产物较多主要以N-脱烃基，N-氧化作用和N-羟化物和脱氨基等途径代谢分别称为N-脱烃基反应或脱氨基反应胺氧化反应含α-氢的药物–与氮相连的烃基碳上的α-氢被氧化成羟基–生成的α-羟基胺不稳定，裂解成脱烃基的胺和无氨基的羰基化合物–发生碳-氮键断裂无α-氢的药物–特丁基胺不发生氧化脱烃反应和脱氨基反应仲胺、叔胺的脱烃基反应生成相应的伯胺和仲胺叔胺脱烃基的速度较快–得到的仲胺多具母体药物的生物活性利多卡因氧化常得到脱一个烃基的代谢物再脱一个烃基就较困难丙咪嗪的代谢含氮侧链经氧化脱一个甲基生成去甲丙咪嗪–活性代谢物（desimipramine）（六）醚及硫醚的氧化芳醚类O-脱烃反应含α-H的碳上羟基化后，碳-氧键断裂得到酚–甲基醚最易被脱去–烷基较长时，α-碳氧化较慢，常发生ω或ω-1氧化可待因的代谢可待因（codeine）在体内有8%发生O-去甲基化成吗啡非那西丁脱乙基生成扑热息痛PhenacetinParacetamol含硫化合物的氧化途径S-脱烃基化，脱硫和S-氧化西咪替丁的代谢6-甲巯嘌呤脱烃基硫喷妥脱硫二、还原反应（Reduction）􀂃羰基􀂃硝基􀂃偶氮化合物（一）羰基的还原醛或酮在酶催化下还原为相应的醇–醇可与葡萄糖醛酸或硫酸成酯结合–易于排泄水合氯醛还原代谢􀂃转化为活性产物三氯乙醇􀂃与葡萄糖醛酸结合排出体外羰基还原后有时可产生手性中心。如镇痛药美沙酮，活性较小的S(+)异构体还原代谢后，生成(3S,6S)-α-(-)美沙酮。（二）硝基和偶氮化合物的还原硝基和偶氮化合物还原成伯胺代谢物氯霉素的还原代谢硝基的还原是一个多步骤过程，中间经历亚硝基、羟胺步骤氯霉素的代谢氯霉素苯环上的硝基还原代谢成芳伯胺HNSOOONaNaOOOSH3CONNOONH2SH2NOONH2SNH2H2NNNOONH2S百浪多息和可溶性百浪多息还原后形成磺胺。三、水解反应（Hydrolysis）含酯和酰胺结构易被肝血液中或肾等器官中的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等–也可在体内的酸催化下进行水解产物的极性较其母体药物强普鲁卡因的水解代谢；阿司匹林的水解代谢立体位阻对水解速度的影响阿托品（Atropine）有较大位阻–在体内约50%的剂量以原药形式随尿排泄–剩余部分也未进行酯水解代谢酰胺水解反应的速度较酯慢普鲁卡因在体内可迅速水解普鲁卡因酰胺约60%药物以原型从尿中排出普鲁卡因由此可知，邻近基团的立体位阻对酯和酰胺的水解速率的影响较大。载体前药鉴于水解酶在体内广泛分布于各组织中；水解反应是酯类药物代谢的重要的普遍途径；利用上述特性，把含有羧基、醇（酚）羟基的药物作成酯以改变药物极性，并使吸收、分布、作用时间和稳定性等药代动力学性质得到改善。这些药物被称为原来药物（母药）的前药（prodrug)在体内通过酶水解释放出原药发挥作用。林可霉素的前药如林可霉素的极性较大，脂溶性较差，吸收不好。将林可霉素的2-O-羟基酯化后，可使药物的脂溶性增加，吸收得到改善。在体内可水解成林可霉素而起作用。第二节结合反应（ConjugationReactions）药物或代谢产物在酶的作用下、极性