唐教授-进行性肌营养不良PMD2014327

进行性肌营养不良（PMD）唐北沙中南大学湘雅医院医学遗传学国家重点实验室概述一组遗传性肌肉变性病（progressivemusculardystrophy，PMD）临床以缓慢进行性加重的对称性肌无力和肌萎缩为特征，可累及肢体和头面部肌肉，少数可累及心肌，无感觉障碍根据遗传方式、发病年龄、萎缩肌肉的分布、有无肌肉假性肥大、病程及预后，可分为不同的临床类型大多有家族史分类假肥大型肌营养不良症Duchenne型肌营养不良症(DMD)Becker型肌营养不良症(BMD)面肩肱型肌营养不良（FSHD）肢带型肌营养不良（LGMD）Emery-Dreifuss肌营养不良（EDMD）眼咽型肌营养不良（OPMD）眼型肌营养不良（ocularmusculardystrophy）远端型肌营养不良(distalmusculardystrophy)先天性肌营养不良（CMD）分类按照遗传方式可分为X性连锁隐性遗传型常染色体显性遗传型常染色体隐性遗传型PMD的病因及发病机制极为复杂，遗传因素（病理基因）所引起的一系列酶及生化改变在发病中起主导作用在肌细胞膜外基质、跨膜区、细胞膜内面以及细胞核膜上有许多蛋白，基因变异可导致编码蛋白的缺陷，由于不同的蛋白在肌细胞结构中所起的作用不完全相同，导致不同类型的肌营养不良近年来多数学者认同该病的细胞膜学说，肌细胞遗传变性使细胞膜即肌纤维膜结构和功能发生改变细胞膜尤其是膜蛋白研究已成为验证DMD膜假说的重要手段病因及发病机制目前对DMD和BMD致病基因的编码蛋白dystrophin蛋白(即抗肌萎缩蛋白)研究较多，dystrophin位于Xp21，是目前人类发现的最大的基因，长度约2400～3000kb，约79个外显子，编码3685个氨基酸，组成dystrophin蛋白，分子量427KDDystrophin蛋白位于骨骼肌和心肌细胞膜内面，为细胞骨架蛋白，具有抗机械牵拉作用，dystrophin与细胞膜内面、跨细胞膜区以及细胞膜外区的多种蛋白紧密结合，相互关联，在细胞膜内外组成一个整体，维系细胞膜内外的物质交换和联系，保护细胞膜结构完整和稳定Dystrophin基因缺陷导致肌细胞膜上dystrophin蛋白缺乏或减少，使肌细胞膜不稳定而引起肌细胞坏死和功能丧失如dystrophin蛋白完全缺乏，产生DMD表现；如仅为量的减少，则为BMD病因及发病机制近来又发现一种utrophin蛋白，其序列的80％与dystrophin相同，位于第6号染色体，正常者该蛋白位于神经肌接头处，而在PMD患者中则移至细胞膜病因及发病机制病理PMD的肌肉基本病理改变为肌纤维坏死和再生，肌膜核内移，肌细胞萎缩与代偿性增大相嵌分布肥大肌细胞横纹消失，光镜下呈玻璃样变坏死肌细胞出现空泡增多、絮样和颗粒变性及吞噬现象肌细胞间质内可见大量脂肪和结缔组织增生肌活检组化检查见dystrophin缺失或异常根据dystrophin的空间结构变化和功能丧失的程度不同，分为两种类型：（1）Duchenne型肌营养不良症（DMD）又叫杜兴肌营养不良症，是最常见的X性连锁隐性遗传性肌病由Duchenne（1868）首先描述，发病率约为1／3500活男婴无地理或种族间明显差异临床表现女性为基因携带者，所生男孩约50％发病，女孩患病者罕见有些携带者可有肢体无力、腓肠肌肥大、血清CK增高等临床表现患儿多有明确家族性，另有1／3患儿由新的基因突变所致病临床表现患儿均为男性，多在3～5岁发病起病隐袭，首发症状多为行走慢，容易跌倒肌无力自躯干和四肢近端开始缓慢进展，下肢重与上肢鸭步，患者骨盆带肌无力，肌张力减低，由于髂腰肌和股四头肌无力，而登楼及蹲位站立困难，进而腰椎前凸，骨盆带肌无力致行走时向两侧摇摆临床表现Gower征（攀登起立征）：由于腹肌和髂腰肌的无力，患儿仰卧站立时，必须先转为俯卧位，然后以双手支撑双足背、膝部等处顺次攀附，方能起立翼状肩胛：肩胛带肌同时受累，举臂无力，因前锯肌斜方肌无力，不能固定肩胛内缘，使肩胛游离呈翼状支于背部，当双臂前推时尤为明显假性肥大：90％患儿双侧腓肠肌假性肥大，是因萎缩肌纤维周围均被脂肪和结缔组织充填，故体积增大而肌力减弱，触之坚硬临床表现四肢近端肌萎缩明显，假性肥大以腓肠肌最常见，也可见于臂肌、三角肌、冈下肌等可见轻度面肌无力，发音、吞咽、眼肌运动不受累脚尖走路而跟腱挛缩，9～12岁时常不能行走，要坐轮椅多数患儿心肌受累，少数患儿心肌受损严重可产生充血性心衰约20岁时患者出现呼吸道症状，晚期病情加重需呼吸机支持约1／3患儿智力发育迟缓一般无消化道症状，少见的并发症为急性胃扩张临床表现EMG为典型肌源性损害，血清肌酸磷肌酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）、GOT、GPT和醛缩酶等可增高，尤其是CK显著增高，可达正常者的50倍以上尿中肌酸增加，肌酐减少心电图多数异常，如V₁导联RS波幅增加，左前导联Q波深而窄本型的病情是PMD中最严重的，其严重程度与患儿家族中遗传代数成反比，即家族中受累代数越多，病情越轻，最重的是散发病例，预后不良患者多在25～30岁以前死于呼吸道感染、心力衰竭或消耗性疾病临床表现由Becker（1957）首先报告病率较低，约为DMD的十分之一，约为1/20,000，具有DMD必有的特征，如X连锁遗传、腓肠肌肥大、近端肢体无力、血清CK增高，EMG和肌肉病理呈肌病表现等与DMD不同点是发病年龄较晚（常在12岁以后），病情进展慢（病程可达25年以上，20岁以后仍能行走），多不伴有心肌受累或仅轻度受累，预后较好，又称良性型抗肌萎缩蛋白基因多为整码缺失突变，骨骼肌膜中的抗肌萎缩蛋白表达量减少临床表现（BMD）是最常见的常染色体显性遗传肌病，也有极少数散发病例基因定位于常染色体4q35，其致病基因尚未克隆具有几乎完全的外显性，所有FSHD患者都在4q35区域存在3.3kb重复片段的缺失，正常人该片段重复11～150次，而FSHD通常少于11次这种基因重复片段的缺失并不直接破坏任何可识别的基因，而是使染色体端粒更接近着丝点，间接的增加相邻基因的表达在细胞核内染色质不适当的相互作用可能是致病原因之一，但确切发病机制仍不清楚临床表现（FSHD）发病年龄自儿童期至中年不等，以青春期为多，男女均可罹患早期症状为面部表情肌无力和萎缩，如眼睑闭合无力，吹哨、鼓腮困难等，“斧头脸”为侵犯面肌出现特殊的肌病面容逐渐侵犯肩胛带、三角肌、肱二头肌、肱三头肌和胸大肌的上半部，偶可见三角肌和腓肠肌的假性肥大口轮匝肌假性肥大可使口唇显得增厚而微噘，下肢胫前肌、腓骨肌也常受累而表现远端无力临床表现（FSHD）一般不伴心肌损害，病变可向躯干和骨盆肌蔓延，病情进展缓慢，一般不影响正常寿命，少数患者因病情严重而需坐轮椅部分病例合并渗出性视网膜炎和神经性听力下降EMG为肌源性损害，肌肉活检表现肌病特征，但组织学改变较轻血清CK、LDH等可正常或轻度增高，EEG正常临床表现（FSHD）是一组临床表现和遗传特点不同的异质性肌病，分为常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传两大类型，称为LGMD1和LGMD2根据致病基因和缺陷蛋白又分为若干亚型，分别命名为LGMD1A、1B、1C和2A、2B、2C等LGMD主要与一大组肌膜蛋白和近膜蛋白的缺陷有关，如α、β、γ、δ-肌聚糖之间相互连结，组成跨肌膜复合体，并与β-dystroglycan和dystrophin相互作用基因突变导致相应肌聚糖亚单位不正确表达或不适当装配，影响肌膜的稳定性，产生LGMD2D、2E、2C、2F，LGMD2A和2B的缺陷蛋白分别为calpain3和dysferlin，LGMD1A、1B、1C的缺陷蛋白分别为myotilin、lamininα2和caveolin3等临床表现（LGMD）儿童、青少年或成人期发病，多在10～20岁，男女均可患病病变主要累及肢体近端，首发症状常为骨盆带肌肉萎缩，腰椎前凸，上楼困难，步态呈鸭步，下肢近端无力，上楼或从座位站起困难，膝腱反射较踝反射消失等病情进展可逐渐出现肩胛带肌肉受累萎缩，抬臂困难，出现翼状肩胛头面部肌肉一般不受累，有时可伴腓肠肌假性肥大病情进展缓慢，平均于发病后20年左右丧失行动能力EMG和肌活检均显示肌原性损害，CK、LDH等血清肌酶常显著增高，但通常低于DMD型的水平，ECG正常临床表现（LGMD）主要是性连锁隐性遗传，少数可为常染色体显性或隐性遗传，分别称为EDMD1、EDMD2和EDMD3型X－连锁隐性遗传（EDMD1型），基因定位于Xq28，编码蛋白Emerin，Emerin是锚定于骨骼肌、心肌和平滑肌核膜内表面的核被膜蛋白，主要功能是在肌肉收缩过程中对抗机械性压力以稳定核膜Emerin基因突变形式包括点突变、小片段缺失和无义突变等常染色体显性遗传（EDMD2和3型），基因为LMNA，定位于Iq11-23，编码核纤层蛋白LMNAA/C，LMNA是核膜的组成部分，定位于核膜板层，在DNA复制、染色体构建、核孔复合体的空间构形、细胞核发育等方面起作用，已经报道LMNA基因30多种不同的突变形式临床表现（EDMD）5岁前起病，受累肌肉呈肱腓型，上肢以肱二头肌和肱三头肌为主，下肢则以腓骨肌和胫前肌，后期累及肩胛肌、胸带肌及骨盆带肌肌无力或轻或重，没有腓肠肌肥大该病最主要特点是早期出现严重的关节挛缩，累及颈椎、肘、踝、腰椎等关节，使患者出现特殊的行走姿势另一个特点是心脏受累早，表现严重的传导阻滞，心动过缓，心房纤颤，需要安装起搏器疾病缓慢进展，常因心脏病死亡临床表现（EDMD）Taylor（1915）首先报道，1962年Vector教授等对Taylor报道的病例后代进行了肌电图和肌肉活检，证实其为肌源性损害，称为眼咽型肌营养不良症，临床较少见，常染色体显性或隐性遗传，也有散发病例目前发现OPMD的致病基因仅有一种—PABPN1基因(14q11.2-q13)，该基因的第一外显子中(GCN)n重复序列的扩增是引起OPMD的原因正常人(GCN)n重复10次以内，而OPMD则重复11次或以上，研究表明，重复11次的家系呈隐性遗传，而超过12次重复的家系则呈显性遗传临床表现（OPMD）青年和成年发病，多在45岁以后首发症状为上睑下垂和眼球运动障碍，双侧对称逐步出现轻度面肌力弱，咬肌无力和萎缩，吞咽困难，构音不清，CK正常或轻度升高临床表现（OPMD）Gower（1902）首先报告，根据遗传方式、基因定位、临床肌萎缩以手肌、胫前肌为主，还是腓肠肌为主等将远端型肌营养不良又分为多个亚型，在40岁前起病的Welander型、Markesberry-Grigg-Udd型，在40岁以后起病的Nonaka型、Miyoshi型和Laing型通常10～60岁之间起病，自肢端开始，主要影响手部和小腿肌肉，但较少见临床表现（DistalMD）Kiloh－Nevin型慢性进行性核性眼肌麻痹较为罕见，于青壮年起病病变主要侵犯眼外肌，易误诊为MG临床表现（OMD）属常染色体隐性遗传，1960年由日本学者福山首先提出，包括一类出生时或出生几个月内出现肌无力和肌张力低，可伴有不同程度中枢神经系统受累的一大组疾病主要临床表现为脊柱后突，肌张力下降，常伴发髋关节脱位，近端关节挛缩，斜颈，而远端关节表现出惊人的松弛，弹性过度增高临床表现（CMD）福山型（Fukuyamatype），本型的主要特点为进行性肌营养不良伴广泛的神经系统先天畸形，为常染色体隐性遗传，基因定位于9q31-33，编码蛋白为Fukutin非福山型指除福山型以外的其它类型先天型肌营养不良，主要包括多种亚型Merosin缺乏症，欧美多见，为常染色体隐性遗传，基因定位在6q22-23，患儿多在出生时或出生后6个月内发病，表现为肌力、肌张力低下，关节挛缩，面肌和呼吸肌受累，无眼部症状，没有或仅有轻微的精神发育迟滞肌-眼-脑病，特点为