人工器官

人工气管和人工肺的研究现状与发展摘要：人工肺和人工气管属于呼吸系统人工器官，对气管肿瘤、肺衰竭及先天性疾病等患者的器官重建具有重大的意义。本文通过在Scopus数据库和CNKI数据库上搜索了近20年来所有与人工气管和人工肺相关的文献（侧重于人工肺），研究后发现，迄今为止，尚未研制出较为理想的人工气管；并且对人工肺膜材料进行文献计量学分析其发展状况及趋势，侧重于分析综述人工肺膜材料的特点、性质及其在临床上的应用以及人工肺在国际上的研究现状。1人工气管综述1.1人工气管发展过程Ferguson首次提出应用异体气管移植的方法，但是由于存在严重的排斥反应，且免疫抑制剂的使用会导致一系列严重并发症的发生，最终导致气管的闭塞和挛缩[1]。用自体组织代替气管，组织相容性好，无免疫排斥反应，但是由于缺少支架，因此对于大面积的损坏气管也无能为力[2]。利用人工材料置换气管，其中无孔型人工气管以硅胶管(Neville管)为代表,其优点是柔韧有弹性、可塑性强、气密性好和无渗漏,可避免感染,内腔光滑有利于分泌物排出,但常易发生脱落、窒息,甚至侵蚀大血管,发生大出血等严重并发症；有孔型人工气管有不锈钢丝、钽网、Marlex网等，但是其不可避免的感染、气管床慢性溃疡、泄漏和异物造成的肉芽肿过度生长,导致管腔狭窄而失败。这些代用品缺乏应有的柔软性、可屈曲性和顺应性,因而无法满足在体内实现组织化的要求[2]。Vacanti创造性的应用生物相容性好、并有生物降解性能的聚合物作为支架材料,结合细胞分离和组织培养技术,成功地在裸鼠皮下再生新的透明软骨，在此基础上,他们又将软骨细胞接种到一些特定形状的聚合物支架上植入体内,结果形成了与聚合物大小和形态相似的软骨组织，组织工程再造软骨的实验,成功地为体外构建组织工程化气管的研究打开了思路[3]。1.2人工气管研究现状及其制约因素比较有成就的是20世纪90年代以来,日本京都大学Shimizu领导的课题小组对人工气管作了许多基础性研究,分别研制出直管型和Y型气管假体,进行了置换颈段、胸段和隆突的动物实验。该研究小组设计的人工气管主体结构采用两片Marlex网缝制而成,管壁使用胶原涂层或胶原海绵覆盖。为了防止[4]胶原降解吸收后支架裸露,实验中先将直径稍小于假体内径的硅胶管置入假体内腔,术后6～8周通过内镜取出。该人工气管由于采用了网孔型结构,因而与宿主气管及周围组织达到了较好的固定,但随着胶原的迅速降解吸收,网管裸露、渗漏、塌陷以及感染随之发生,同时术后取出内置的硅胶管增加了侵袭性操作的机会。人工气管存在的主要问题是[4]：假体与气管未能紧密结合，细菌将会出现以慢性溃疡为特征的组织反应，在慢性溃疡的愈合过程中，附近的肉芽组织有向中心蔓延的趋势，并形成肉芽肿，导致人工气管狭窄或梗阻，人工气管的移位和炎性侵蚀会引起致命性的大血管破裂出血。1.3人工气管总结迄今为止，尚未研制出较为理想的人工气管，基本所有的临床实验都以失败而告终，主要是人工气管替代物它是一种复合物结构，它必须满足6个具体地特征：（1）官腔密封不漏气（2）易弯曲成形但不易塌陷（3）良好的组织相容性，能与宿主组织紧密结合（4）炎性反应小，无致癌性（5）内壁光滑，防止成纤维细胞和细菌侵入（6）有利于气管粘膜上皮生长。高分子生物材料聚合物具有一定的机械强度和加工性能，可为细胞生长和组织再生提供生物支架；天然生物材料如胶原具有良好的生物相容性和可降解性，对组织结构的再生和修复起着诱导和促进作用，将这两个结合，是当前技术领域正在研究的热题[5]。2人工肺综述2.1人工肺的概念和分类人工肺，又称为氧合器或气体交换器，是一种代替人体肺脏排出二氧化碳、摄取氧气，进行气体交换的人工器官，具有人肺的功能，是气体与血液的交换器，是一种在膜两侧进行气体和血液回见交换的分离装置[6,7]。人工肺主要有四种基本类型：1:体外膜式氧合（ECMO）ECMO装置的基本组成包括氧合器、血泵、管路这三大部分。近几年ECMO技术应用研究的主要热点有:离心式血泵、管路内壁肝素化、新型膜材料的开发、新型氧合器的研发等方面,使ECMO朝着更加简便、安全、高效的方向发展。2：血管内人工肺（IVAL）：将中空纤维束编织成一定形状直接置入人体腔静脉内进行血气交换的设想。由于不需要体外转流泵的支持，IVOX可以避免体外转流过程中转流泵对血液造成的破坏及大量炎症因子形成引起的脏器衰竭，因此对血液的损伤小，可以较长时间使用，可用于肺功能衰竭患者的治疗。3：植入型人工肺（IAL）：IAL是可以完全代替肺脏完成气体交换功能的人工肺。将人工肺植入体腔或置于体旁的换气支持装置，在灌注动力完全由右心室提供的情况下，来满足成人氧气和二氧化碳的代谢需求，且患者日常活动不受影响。IAL与传统的机械通气相比有更高的生存率和更小的肺损伤。4：无泵体外肺辅助技术（PECLA）：PECLA均采用经皮穿刺颈或股动、静脉置管技术，无需血泵，管路长度也比传统ECMO明显缩短，使用更加方便,尤其适用于转送重症患者,也称为动静脉CO2清除技术(arteriovenousCO2removal,AVCO2R)、介入性肺辅助技术(interventionallungassist,ILA)。2.2膜式人工肺的发展历史自从1937年首次报道Gibbon应用人工装置的体外循环维持动物体外循环后，人工肺的研究至今共经理了4个发展阶段，分别为你：生物肺氧合阶段，血膜式人工肺阶段，鼓泡式人工肺阶段和膜式人工肺阶段[8]。由于膜技术的发展，人工肺由直接接触型(如血液薄膜式和鼓泡式)向间接接触-膜式发展，由平板式向毛细管式发展，由管壳式(血液在毛细血管内流动)向交叉流发展，由体外循环方式向植入式发展，由单一手术中心肺旁路向呼吸衰竭发展[8]。未来人工肺的研究将集中在：①气体交换。需求的气体交换量是变化的，用作自然肺部分功能的补充时需要1/2的基本流速，用作移植过渡总的代替时需要2倍的流速。②血液相容性。包括接触活化、血小板激活以及因此而产生的凝血、血纤维蛋白溶酶原系统的激活、补体和白细胞的激活等。③血液动力学的相容性。血液动力学相容性包括对组件附件的考虑、血液流经自然肺循环的设计和需求、右心的后负荷、左心房和左心室充盈。④设备的大小和形状。大小和形状对体内人工肺特别重要[9]。2.3膜式人工肺的特点目前，膜式氧合器已广泛用于患者心内直视手术的体外循环和急性呼吸衰竭的抢救中，作为暂时代替人体肺进行气体交换的一种装置。当今世界上生产的膜式氧合器，无论从透气膜的膜厚度，微孔的结构形态，血液的相容性，或是从中空纤维的缠绕方式，氧合器的几何结构与膜肺的气体传质效果来看，膜式人工肺与人体肺之间仍有较大差距[10]。临床使用中也发现，与血液相接触的聚丙烯中空纤维材料和人体肺泡之间有较大差距，特别是微孔中空纤维的血液相容性仍不理想，迫切需要提高微孔中空纤维膜的血液相容性，以制得更符合生理性能和耐久性的膜式氧合器[11]。理想的植入性人工肺需具备[12]：①能置入胸腔。②血液灌注压1.955kPa。③以空气作气源也能有良好的血气交换功能。④膜材料生物相容性好。⑤人工肺柔软、易改变形状便于置入胸腔。⑥提供200L/min的O2和CO2交换功能。人肺和膜式人工肺的比较见表1[13]。在Scopus数据库[14]搜索的人工肺膜的特点见表2[13]。表1人肺和膜式人工肺的比较项目人肺膜式人工肺肺泡总面积(m2)50～2000.35～5.30氧气添加能力15L/min80ml/dm2肺血流量(L/min)4.0～5.02肺内血流量约1L约1.5L表2人工肺膜的性质聚合物结构膜厚(u)(薄膜片)部分的厚度（u）气体渗透量[ml/min∙m2]o2co2硅橡胶聚酯补强190(160)140770聚硅氧烷聚碳酸酯均匀膜50（50）170730超薄聚烷基砜涂敷于多孔质的聚丙烯膜上25（2.5）11004600超薄乙基纤维素全氟丁酸酯涂敷于聚烯烃的无纺织布上175（2.5）8804700多孔质聚丙烯膜多孔质25（25）良好良好多孔制聚四氯乙烯膜多孔质500（500）良好良好2.4膜式人工肺的临床应用及国外对人工肺的研究高新技术膜式人工肺的出现，为抢救患者的生命提供了更为可靠的手段。膜式人工肺主要在心血管手术的体外循环(ECC)中应用，由于它对血液有形成分破坏轻，尤其适用于长时间ECC[15]。随着ECC技术的不断改进和发展，膜式氧合器在心肺辅助循环的领域中也展现了广阔的应用前景。1972年，Hill等[16]报道了应用ECMO治疗1例呼吸衰竭患者的成功经验。1987年，Mortensen[17]提出构想，研制成置入血管内的氧合器(IVOX)，为呼吸衰竭患者提供了又一种有效的治疗方法[13]。与体外ECMO相比，IVOX不需要附加ECC回路，而是通过简单的外科手术置入人体腔静脉，利用人体本身的环动力，从而减少了ECC所必需的复杂装置，降低了感染的概率，患者的血液成分损伤小，热量损失少，另外IVOX不存在血液预充的问题，维护使用方便，显著降低了费用。2002-2004，日本冈山大学医学系的科研人员称，他们已经研制出一种可以置入人体内部的小型人工肺。据报道，这种人工肺是一种体积和形状与烟盒相仿的塑料装置，外部的氧气罐将为之提供氧气。人工肺内部充满了数万条极其微小的管状细丝，这些细丝可以充当滤血器。研究人员说，人工肺内部的血液循环将通过心脏的相关功能来完成，并不需要任何外部动力设备。这个微型的人工肺在培养器中不断生长，并于大约1周后开始氧气交换，也就是像正常肺一样呼吸。被植入老鼠体内后，人工肺仍能继续工作，成功使老鼠存活了6h，此研究成为2010年医学十大突破之一[18]。2004年美国匹兹堡大学医学中心研制出一个能够暂时替代人体60%肺功能的装置。这个被称为“哈特勒呼吸导管”的人工肺，该装置的主要构件是一个外面缠绕着1000根空心细管的小气球，能自己呼吸的人工肺，每分钟能够膨胀与收缩300次。在此过程中，血液被推动着穿过这些细管，并不断从中吸进氧气，排出二氧化碳[18]。总结本文通过阅读大量的文献，综述了人工气管和人工肺在国内外的研究现状，侧重于人工肺的分析总结说明：1）国外对于人工肺的研究处于领先地位的有：A）美国的匹兹堡大学；美国的密尔顿·赫尔希医学中心；美国的马萨诸塞州总医院；B）日本的国立心血管疾病中心；C）德国的蒂宾根大学；2）国内主要有：A）南方医科大学；B）中国医科大学；C）郑州大学；D）四川大学；E）浙江大学；F）中国和谐医科大学。明确了人工肺膜材料的核心机构，但是真正植入型人工肺的研制还是任重而道远，目前还没有什么进展。参考文献[1]FERGUSONDJ,WILDJJ,WANGENSTEENOH.Experimentalresectionofthetrachea[J].Surgery,1950,28(3):597-619.[2]林海平，曹子昂．人工气管的研究进展[J]．中国医疗器械杂志，2006（03）：196-198．[3]黄江鸿，王大平，刘建全．纳米羟基磷灰石复合聚乳酸人工骨的研究进展[J]．实用骨科杂志，2011（10）：910-913．[4]侯东祥，蒋开泰，昝宏昌，等．人工气管移植的实验研究及临床应用[J]．中华胸心血管外科杂志，1995（03）：149-150．[5]高立春，王元星，冯耀光．气管重建的现状与展望[J]．海南医学，2013（02）：278-280．[6]NARUSEK,MAKUUCHIM.Artificialandbioartificialliversupport:Areviewofperfusiontreatmentforhepaticfailurepatients[J].WorldJournalofGastroenterology,2007(10):1516-1521.[7]张磊．氧合器在肺移植中的作用和进展[J]．青岛医药卫生，1997（01）：30-31．[8]谭小苹，裴觉民．膜式人工肺及其应用[J]．中国胸心血管外科临床杂志，1994（01）：5