第三讲-药物结构与药效的关系

第三讲药物的结构与药效的关系Structure-ActivityRelationshipsofDrugs药物构效关系药物的化学结构与药效之间的关系，简称构效关系；Structrue-ActivityRelationships，SAR。研究药物的构效关系是药物化学的中心内容之一。structuremodification；analoguesanalogs定量构效关系QSAR主要是借助生物活性和化学结构参数，通过一定的数学模式描述药物的化学结构与其生物效应间的关系，对新药设计和阐明药物在生物体内的作用原理都有一定的意义。QuantitativeStructrue-ActivityRelationships随着有机化学、生物化学和药理学等学科的发展，尤其是近年来分子生物学、分子药理学和量子生物化学等学科的进展，人们对机体的认识已经从宏观深入到微观的分子水平，使构效关系的研究向分子水平迈进。现在可以比较深入地阐明药物在机体内的作用机制以及药物化学结构与药物作用之间的关系构效关系的研究已成为现代新药研究和设计的基础。受体（receptor）受体（receptor）是一种具有立体结构的生物大分子，大部分为蛋白质，主要为糖蛋白或脂蛋白，有时也将酶、核酸和膜聚合体等包括在内，统称为受体。受体存在于细胞膜上或细胞膜内，对特定的生物活性物质有识别能力，并可选择性与之结合成复合物。药物与受体的结合可使受体兴奋，传递信息，激活有关生物大分子，产生一系列特定的生化反应。自组装：self-assembly药物分类根据分子水平上的作用方式，药物分为非特异性结构药物–（StructurallyNonspecificDrug）特异性结构药物–（StructurallySpecificDrug）特异性结构药物依赖于药物分子特异的化学结构及其特异的空间排列药物活性与化学结构的关系密切活性也与体内特定的受体的相互作用有关特异性结构药物发挥药效的本质药物小分子与受体生物大分子的有效结合，这包括两者在立体空间上互补；在电荷分布上相匹配，通过各种键力的作用使两者相互结合，进而引起受体生物大分子构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应。绝大多数药物属于特异性结构药物，其生物活性除与药物的理化性质相关外，主要受药物的化学结构与受体相互作用关系的影响，药物的化学结构稍微改变，就可影响其药效。非特异性结构药物药理作用与化学结构类型的关系较少􀁺主要受药物的理化性质的影响–如全身麻醉药从化学结构上看:气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等；–其作用主要受脂水（气）分配系数的影响。区别的本质非特异性结构药物不与受体结合特异性结构药物与受体结合一、药物产生作用的主要因素药物从吸收进入人体到产生作用要经历一系列的过程。药物的体内过程一般分为吸收、分布、代谢和排泄，其中吸收、分布和排泄统称为药物转运，代谢则称为生物转化。药物胃肠道血液代谢物组织血浆蛋白排泄口服给药代谢分布药物的体内过程示意图吸收伴随着血液在体内循环，可将药物输送到全身，由血液向各个组织部位间扩散，分布到各个组织部位。在这个过程中要穿过无数的细胞膜和一系列脂肪双分子层的膜相结构，要受到不同化学环境和各种酶系统的降解和代谢，最终通过尿液和粪便排出体外。这个过程的每一个环节都会影响药物的药效，其中决定药物药效的主要因素有以下两方面：药物到达作用部位的浓度（以药物作用的动力学时相来描述）药物和受体的相互作用（以药物作用的药效学时相来描述）钥匙和锁的关系pharmacokimeticphase药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效–该因素与药物的转运（吸收、分布、排泄）密切相关药物的动力学时相2015年10月，屠呦呦获得诺贝尔生理学或医学奖，理由是她发现了青蒿素，这种药品可以有效降低疟疾患者的死亡率。如口服抗疟药必须先通过胃肠道粘膜的吸收，进入血液，通过红细胞膜，再透过红细胞内疟原虫的细胞膜，进入疟原虫体内，才能发挥抑制或杀灭疟原虫的作用。药物的转运过程将影响药物在受体部位的浓度，而转运过程是以药物理化性质和结构为基础。在转运过程中，药物的代谢可使药物的结构发生变化，使药物活性增强或失活。药物的药效学时相pharmcodynamicphase依赖于药物的特定的化学结构–空间结构上的互补性–电荷分布上相互匹配结构特异性药物在作用部位，药物和受体分子结合形成复合物，进而引起受体构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效应。二、药物的基本结构对药效的影响许多类药物都可以找出其基本结构（药效团），如局部麻醉药、磺胺类药物、拟肾上腺素药物、β-受体阻滞剂、青霉素类药物、头孢菌素类药物的基本结构。局部麻醉药ArOX(CH2)nN(2-1)磺胺类药物(2-2)NHSO2NH磺胺醋酰磺胺噻唑磺胺嘧啶磺胺甲噁唑拟肾上腺素药物CCN(2-3)R1R2R3R4R5-OH-OH-OH-H-CH3肾上腺素-OH-OH-OH-H-H去甲肾上腺素-OH-OH-OH-H-CH(CH3)2异丙肾上腺素-OH-OH-H-H-H多巴胺-OH-CH2OH-OH-H-C(CH3)3沙丁胺醇-H-H-OH-CH3-CH3麻黄碱β-受体阻滞剂ArO(CH2)nCHOHCH2NHR(2-4)ONHNHOHONHNHOOHOOHOOHNH吲哚洛尔波吲洛尔纳多洛尔普萘洛尔青霉素类药物NSOCOOHCH3CH3RCONH(2-5)非奈西林丙匹西林阿度西林阿莫西林头孢菌素类药物NSOCOOHRCONH(2-6)头孢噻肟钠头孢氨苄药物的基本结构同一药理作用类型的药物能与某一特定的受体相结合，在结构上往往具有某种相似性同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的基本结构又称药效团（Pharmacophore）药物基本结构可变部分的多少和可变性的大小是各不相同的，其结构具有专属性。各类药物基本结构的确定有助于结构改造和新药设计。如在确定磺胺类药物的基本结构后，用杂环取代N上的氢，可使药物活性增强，制成了一系列各有特点的磺胺类药物。又如，在拟肾上腺素药物的结构改造中，随着N取代基的增大，α-受体效应减弱，β-受体效应增强，异丙肾上腺素只显示β-受体激动剂的作用。在局部麻醉药的结构改造中，普鲁卡因兼有抗心律失常作用，但作用时间短，对其基本结构的可变部分以电子等排体亚氨基取代氧，合成了普鲁卡因胺，该药具有水解代谢慢、作用持久的特点，临床上用于抗心律失常。在青霉素基本结构的酰胺侧链上引入不同的取代基，制得了一些耐酸、耐酶或广谱等具有优良性能的半合成青霉素，克服了天然青霉素的某些缺点。广义的药效团是指药物与受体结合时，在三维空间上具有相同的疏水性、电性和立体性质，具有相似的构象。五环吗啡结构简化的合成代用品脑啡肽五肽三、理化性质对药效的影响决定药物活性的因素之一是其到达作用部位的浓度–药物必须通过生物膜转运–通过能力由药物的理化性质及其分子结构决定对非特异性结构药物，其活性主要受理化性质的影响1.溶解度对药效的影响􀁺水溶性􀁺亲脂性􀁺分配系数体液和生物膜水是生物系统的基本溶剂（体液、血液和细胞浆液的实质都是水溶液）水溶性：药物要转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中；脂溶性：药物要通过脂质的生物膜–生物膜包括各种细胞膜、线粒体和细胞核的外膜等药物口服吸收的示意过大或过小的水溶性和脂溶性都可构成吸收过程的限速步骤。不利于药物的吸收。脂水分配系数表示药物的脂溶性和水溶性的相对大小。化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后，在非水相中的浓度Co和水相中的浓度Cw的比值为脂水分配系数P。用正辛醇作有机相曾用苯，氯仿作非水相测定分配系数。目前广泛采用正辛醇，由于–正辛醇可与药物分子形成氢键，其性能近似于生物膜–正辛醇化学性质稳定–本身无紫外吸收，便于测定药物的浓度与水溶性相关的化学结构1）分子的极性和所含的极性基团2）形成氢键的能力3）晶格能等等有关与脂溶性相关的化学结构分子结构中如有较大的烃基，卤素原子，碳链和脂环等非极性部分，导致药物的脂溶性增大。VB1VK1药物作用与脂溶性作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，应具有较大的脂溶性。全身麻醉药活性与其logP值相关全身麻醉药不与体内的某种受体结合，而可能是与脑液中的水分子形成微晶水合物，即和水分子以氢键连接形成一个笼状复合物。全身麻醉药的分子正好封闭于其中。全身麻醉药物也不与体内的某种特异性受体结合。这种微晶水合物改变维持醒觉状态所必须的电脉冲传导，引起了麻醉作用。全身麻醉药物的药效主要由其物理化学性质决定。2.解离度对药效的影响有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分离解。药物的离子型和分子型在体液中同时存在通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中解离成离子型，以离子型起作用。故药物应有适宜的解离度。离子型不易通过细胞膜1）水是极化分子，可与带有电荷的离子产生静电引力，成为水合物，离子的水合作用将增大其体积，并且使它更易溶于水，以致难于通过脂质组成的细胞膜。􀁺离子型不易通过细胞膜2）由带电荷的大分子层所组成的细胞膜，能排斥或吸附离子，阻碍离子的通过（如组成蛋白质的部分氨基酸可解离为羧基负离子和氨基正离子）。计算公式弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子与未解离分子的比率由酸（或碱的共轭酸）的解离常数（pKa值）和体液介质的pH值决定应用根据解离常数可计算出药物在胃液和肠液中离子型与分子型的比率。弱酸性药物在胃中的吸收在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收。如苯巴比妥（pKa7.4)和阿司匹林（pKa3.7)。碱性极弱的咖啡因和茶碱，在酸性介质中解离也很少，在胃内易吸收。弱碱性药物在肠道中的吸收在胃液中几乎全部呈离子型，很难吸收。在pH值较高的肠内呈分子型才被吸收。–如奎宁pKa（HB+）–麻黄碱pKa（HB+）离子化药物的吸收完全离子化的季铵盐类和磺酸类，脂溶性差。消化道吸收差。不容易通过血脑屏障达到脑部。解离常数与作用μg/mL磺胺药物的抑菌与解离常数pKa值约为7，在血液中，离子型和分子型各占一半时，其最低有效浓度较低。解离常数影响生物活性巴比妥类药物，在5-位有两个烃基取代时，显示出镇静安眠作用。无取代的巴比妥酸（R=H）或单取代的5-乙基巴比妥酸（R=C2H5）完全没有镇静安眠作用。巴比妥酸无活性巴比妥酸的pKa值约为4.12。在生理pH7.4时，有99%以上呈离子型，不能通过血脑屏障进入中枢神经系统而起作用。lg(分子型/离子型）=4.12–7.4=-3.28苯巴比妥的生物活性5位双取代后不能转变成芳环结构pKa通常在7.0-8.5间。在生理pH下，苯巴比妥约有50%左右以分子型存在，可进入中枢而起作用。lg(分子型/离子型）=7.4–7.4=0一、药物产生作用的主要因素二、药物的基本结构对药效的影响三、理化性质对药效的影响四、电子密度分布和药效的关系五、药物立体结构对药效的影响六、药物-受体作用的化学本质四、电子密度分布和药效的关系电子密度分布对药效的影响官能团对药效的影响电子密度分布对药效的影响受体大多数是蛋白质，而蛋白质由各种氨基酸经肽键结合而成除了肽键外，氨基酸上由各种极性基团，其电子云密度的分布是不均匀的。有些区域电子云密度较高，即带有负电荷或部分负电荷；有些区域电子云密度较低，即带有正电荷或部分正电荷。如果药物分子的电子云密度分布能与受体的电子云密度分布呈互补状态，则有利于产生静电引力，使药物与受体相互接近，再经氢键、电荷转移复合物、疏水结合和范德华力等相互结合形成受体复合物。有些药物分子结构中存在一个或多个电负性强的原子或与吸电子基团相连的原子，使其电子云密度降低较多，该原子带有较强的正电荷，在分子中形成一个正电中心，可与受体的负电荷区域相互吸引，形成较稳定的复合物，从而产生药理效应。分子中都存在正电中心CH2CHCH3N(