如何应对美欧GMP现场检查

如何应对美欧GMP现场检查2008-11-25内容提要FDA/EU简介—FDA/EU现场检查的目的—FDA/EU国际检查程序应对策划—策略计划—长期计划—短期计划应对实施—初始引介—现场检查—小结、排除、跟进、结束美国与欧盟药监机构与现场检查机制简介美国FDA与欧盟EMEA使命消费者健康保护欧盟检查强制要求药品临床试验材料原料药（2005年11月开始）FDA检查强制要求低风险化妆品食品添加剂低酸罐头食品药化饲料医疗器械/设备高风险医疗器械活性药物质（原料药）医疗器械（无菌）严格程度增加药品（化学来源）血液和血液制品药品（生物技术来源）FDA现场检查的目的IOM5.1.2现场检查的方法“一个机构的现场检查是对药厂仔细、严厉和官方的考察以确定其与FDA颁布的法律的符合性”“现场检查用于获取当观察到违反规范时的法律行动所需的依据，或旨在获取新技术、良好商业操守、或建立食品标准或其它规定的专门信息”不受FDA现场检查的机构工程或建筑公司设备生产与供应商非生产合同厂商非检测合同厂商外部培训机构咨询公司美国政府卫生部机构总统卫生与民众服务部公众健康服务食品药品署●下设中心（负责科学评价）：生物药品评价与研究中心[CBER]化学药品评价与研究中心[CDER]医疗器械和放射性健康中心[CDRH]食品安全与食用营养品中心[CFSAN]兽药中心[CVM]●下设办公机构（负责规范评价）：药政事物办公室[ORA]专员办公室仿制药办公室罕见药办公室……化学药与生物要现场检查差别化学药现场检查—区域GMP检查官生物药现场检查—“生物团队”方法区域GMP检查官FDA中心（CBER）产品审计官FDA现场检查制度※法律联邦食品/药品/化妆品法（21USC）※规范药品生产良好规范（21CFR210-211）检查指南规范解释-供检察官参考行业指南规范解释-供行业参考指导方针检查指南+行业参考FDA的SOPs符合性政策指南（CPG）检查官操作手册（IOM）参考意见生物产品指南现场检查报告FDA-483表+机构检查报告（EIR）※法院判决例如对Barr公司的判决FDA现场检查指南药品质控实验室微生物质控实验室清洁过程验证高纯工艺水国外药厂工艺验证基本原则药物主文件（DMF）指南超标（OOS）检测结果调查无菌工艺生产的无菌产品无菌原料药生产制剂生产口服固体制剂开发与验证批准前/批准后事项外用药品口服液和悬浮液冻干粉针化妆品生产FDA现场检查指南网站FDA面向21世纪GMP2004年启动药品制造中的创新与持续改进—面向21世纪药品PAT（过程分析技术）—创新药品与生产和质量保证面向21世纪药品GMP中基于风险方法行业指南：cGMP的质量系统方法行业指南：用于临床试验中的计算机系统行业指南：植物药药品GMP问题与回答混合药的GMP新药办公室新的机遇风险的药品质量评价系统FDA内部作业的质量系统药品现场检查培训课程行业指南：cGMP的质量系统方法三大体系融合ISO9000（国际标准组织质量标准）QSR（医疗器材质量系统规范）cGMP（药品生产良好管理规范）行业指南：cGMP的质量系统方法指南宗旨质量应该建立在产品之中，不能仅仅依赖检测来确保产品质量。行业指南：cGMP的质量系统方法现代质量概念：A.质量B.质量来源于设计与产品开发过程C.风险管理/风险评价i.FMEA方法ii.FTA方法iii.HACCP方法行业指南：cGMP的质量系统方法现代质量概念：D.CAPA（整改与预防措施）E.变更控制F.质量部门G.六大系统现场检查模式其他FDA指南文件符合性计划指南手册；药品制造现场检查正式分歧解决；越过决策层申诉分析规程与方法验证批准后变更；分析检验实验室地点原料药批准后变更指南（BACPAC-1）；药物合成中的中间体（2006年版本仅适用于兽药）各国GMP现场检查强度现场检查强度美国[FDA]英国[MCA]澳大利亚[TGA]加拿大[TPD]欧盟/波罗的海[EMEA][EDQM][NATIONS]日本[MHW]欧盟/地中海巴西,沙特阿拉伯欧美现场检查目的确保下列符合性：与申报文件中承诺的符合性生产与检测的GMP符合性美欧现场检查异同检查人员美国—通过政府聘用考核—参加过FDA所有培训课程—接受过其他FDA检查官培训欧盟—具有制药行业的广泛管理专长—具备相关的教育背景—了解最新技术—必须是ISO-9000主审评员（英国的要求）检查人员（续）美国—无指定专门机构—重视或依据FDA历史检查结果—按照检查清单进行审计—检查官趋向年轻欧盟—五年内指定国内相同机构，然后重新指定—检查官关系和口头交流结果—审计过程缓慢但是深入—检查官趋向年长检查人员（续）美国—团队方式进行批准前审计（PAI）和GMP审计—非正式管理-不鼓励与机构建立关系—具备信息自由度（FOI）—对伪劣行为打击严厉欧盟—单个检查官进行GMP审计（无PAI审计类型）—非正式管理-鼓励与官方的良好关系—官方保密法律（英国要求）—对伪劣行为打击严厉检查风格美国GMP是规范为法院立案收集证据文字工作量大现场考察时间相对较少欧盟GMP是法律或指南注重管理问题文字工作量少注重现场实际考察检查风格（续）美国：挑战符合性欧盟：挑战科学性美国药品批准时间与现场检查审评步骤急需药品标准药品报送申请00FDA30天评审3030最早现场检查4545最迟现场检查150270新药批准180300现场检查时限70-110180-240FDA药品GMP实施范围研究药物化学研究[---]药理学研究[GLP]毒理学研究[GLP]开发制剂开发[GMP]分析方法开发[GMP]临床批次生产[GMP]临床试验[GCP]生产采购[GMP]生产[GMP]检测[GMP]仓储/分发[GMP]可追溯性/召回[GMP]药品GMP国际组织EU25countries,mostofEuropePIC27countries,mostlyofEurope,butrapidlyexpanding…USA?ASEAN11countries,mostlySEAsiaICH3tradeblocks-EU/Japan/USAMERCOSUR[workinprogress]Argentina-Brazil-Paraguay-UruguayPlusBilateralMRAs:USA-Australia,Canada,Sweden,SwitzerlandAustralia-NZ/Canada-EUFDA批准前现场检查批准前现场检查涵盖：—临床试验药物申请（化学药）INDA—非专利仿制药申请（化学药）ANDA—新药上市许可申请（化学药）NDA—生物要上市许可申请（生物药）BLA—批准前上市申请（医疗器械）PMA—原料药生产厂家DMF—生物等效性测试机构—合同生产厂商（生产+检测）FDA现场检查原因INDA/ANDA/NDA/BLA/PMA申请美国军队供应合同（FDA作为美国国防部药品检查机构）投诉跟进GMP违反检查跟进常规GMP现场检查（大约每18-24个月进行一次）欧盟：谁进行检查按照注册途径安排：依据集中化途径（CPMP/EMEA）--由指定审计员负责现场检查依据国家注册途径--由本国药监机构现场检查如何应对欧盟现场检查情况简介（1小时-不要超过）高层管理层设施描述财经稳定性（公司与地域）资本投资计划机构组织员工发展计划讨论本次检查程序欧盟检察官的关注点管理控制管理效率质量放行人员的作用GMP符合性保障从供应商选择到分销中心的工艺/产品链流程欧盟现场检查典型问题—1员工变动率如何？员工缺勤率如何？临时员工占总员工比例如何？公司邻居是谁和在生产什么？如何把质量议题向员工交流？当夜晚很迟的时候送货来到仓库情况如何？你对所有的天平衡器每天进行重量核实吗？欧盟现场检查典型问题—2解释供应商审计系统和该系统的依据？当条码读取器出现故障如何处置？该产品的投诉记录如何？如何授权批记录审核与产品放行？当人员在里面处于动态时，如何证明冻干设施仍可以称为是100级？欧盟现场检查重点合理的科学--追溯到“基本原理”具备逻辑性和可解释性管理能力与效率欧盟现场检查关注点：验证过程中QA作用QA在验证任务团队中的功能验证团队向谁报告？谁真正引导QA作为验证团队一部分的方向？谁为QA的团队融合作用提供回馈？--大部分英国MCA关注--美国公司由于已知的利益冲突而未能通过审计现场检查失败的可能后果执行现场检查检查官签发FD-483+编写EIR（EstablishmentInsoectionReport）警告信同意裁决/海关扣留临时限制令罚款/利润损失现场检查失败的可能后果惭愧：每个人都知道你没有通过商业影响：上市销售直到FDA下一次现场检查，竞争者得到更多的获得批准的时间，可能会丧失市场或市场份额，投资者害怕，影响其他向FDA递交的申请，所在地/国家药监机构立即知情，未来产品责任更大等。个人影响：可能会被辞退工作更多的影响：临床试验需要终结，潜在病人无处可以获取同样的药物美国FDA重要信息网站介绍FDA规范行业信息化学药物评审中心美国FDA规范实事务办公室美国FDA信息自由制度美国现场检查信息自由制度—视为民主与开放型政府的形式（可以间接视为政府资助的工业间谍活动）—可以获得除被视为是国家机密或商业机密的任何信息—不包括临床试验（INDAs），新药/非专利仿制药（A/NDAs），原料药（DMFs），生物药（BLAs）的信息—包括的信息：现场检查报告、药厂资料、某些会议纪要等美国现场检查信息自由制度信息自由资料对世界上任何地方的任何人开放30页以内资料不受任何费用，超过30页每页收10美分资料检索时间收费，取决于检索的复杂程度资料索取要求10日内通知恢复时间：即刻到15个月之间通过信件或传真索取，不接受电子邮件或网络索取英国（MHRA）与欧盟（EMEA）药监部门信息资源英国医疗与健康产品规范署（MHRA）MarketTowers1NineElmsStreetLondonSW1,UnitedKingdom英国信息自由制度欧盟欧洲医疗产品审评署（EMEA）7WestferryCirrus,CanaryWharfLondonE144HB，UnitedKingdomFDA现场检查方式：系统检查所有公司都有六大系统：质量系统设施与设备系统物料系统生产系统包装与标签系统实验室控制系统系统检查中的选项—全检选项质量系统加其他三个系统—简化系统质量系统加其他两个系统避免混淆…核实以前缺陷的整改包括有因检查系统检查：“全检”—设施的初次检查—符合性历史数据出现问题—上次检查后发生重大变更新的交叉污染可能性新技术、设备、设施—警告信跟踪（转化为有因检查）系统检查“简化检查”—不使用全检模式—作为进行中的监督检查—足够作为日常检查—满足两年一次的检查要求—简化检查中的轮换系统选择（大区决定哪些系统接受检查）通过FDA现场审计的要求计划准备操练通过FDA现场审计的要求好数据合科学安排适当优良的报告FDA现场检查——长期策划策略与途径指定团队和负责人建立现场审计文件范围准备文件系统审核所有数据—解决所有差异文件语言/翻译请外来审计员来审计（模拟带翻译的审计）FDA现场检查：文件资料开发计划+论证论据开发数据生产与控制环节—关键参数列表CriticalParameterList—计算公式原料详细资料实验室方法与验证设备确认/清洁验证标准操作规程（SOPs）偏差、异常、超标、超常等FDA现场检查：规范一致性申报的文件实际情况公司内部文件工艺+质量标准审核—制剂批次—稳定性批次—临床/生物等效性批次一致性—放大生产批次—验证批次—商业生产批次原料