合理应用抗生素-美平PK-PD

信心之选美平---PK/PD应用篇合理应用抗生素增加疗效，减少耐药信心之选应用背景•来自细菌的挑战－－耐药不断增加！•产生原因：1.发达国家无效抗生素的使用2.发展中国家小剂量的使用抗生素™•用药指导的意义经验性用药–临床针对性更强™WHOWARNINGReutersHealthInformationSept.12,2001信心之选PK/PD的推广意义更准确地反映抗菌药物的作用时间过程；根据PK/PD原理给药，提高清除病原菌，改善临床治疗效果；减少细菌耐药性的产生。信心之选PK---主要参数Cmax最高血药浓度（mg/L）MaximumplasmaConcentration）AUC药时曲线下面积(mg/h/L)AreaUndertheplasmaConcentration信心之选PD－主要参数MIC最低抑菌浓度(mg/L)：(MinimalInhibitoryConcentration)MIC50,MIC90信心之选根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大致可分为两大类•浓度依赖性抗菌药物concentrationdependentantimicrobialagents•时间依赖性抗菌药物timedependentantimicrobialagents信心之选抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度致病菌4-5MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。时间依赖性抗生素信心之选时间依赖性抗菌药物β-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为timeMIC即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（%ofdoseinterval）用timeMIC%表示，信心之选PK/PD评价参数‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBC信心之选MIC与%TimeaboveMIC‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBC•MIC升高：时间依赖性抗生素：TMIC明显缩短信心之选ｈｏｕｒ（μg/mL）MICTimeaboveMICTimeaboveMIC%TimeaboveMIC信心之选-内酰胺类:优化药物暴露时间•不同的-内酰胺类其最优化的药物暴露时间不同•疗效最大化所需要的%TMIC:–~60%–70%for头孢菌素类–~50%for青霉素类–~40%for碳青霉烯类DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S42-S50.信心之选根据PK/PD理论提高预测美平临床有效性有効性的指标TimeaboveMIC最大化3“D”原则Drug1、PD优异的抗菌活性(MIC90値低的药物)2、PK具有充分的用药量(安全性高的药物)Dose3、增加每天的用药次数4、增加每次的使用剂量Duration5、延长每次用药的持续时间信心之选增加每次给药量通过增加每次给药量可增加%T＞MIC从效果费用比上，并不是首先推荐的方法。但是治疗重症感染有绿脓高危感染因素的，需给予足够的剂量信心之选增加每日给药次数•增加每日给药次数是使%T＞MIC最大化的方法。MEPMABtime(hr)24201612840concentration(ug/ml)0.010.1110100信心之选给药方案：每日3次0.5gq8h，分别点滴1小时，2小时，3小时TMIC％MIC值1小时2小时3小时439.848.357.8255.564.875.3172.381.892.60.588.998.7100美平每日剂量：1.5gMEPM0.5gq8hiv1h0.5gq8hiv2h0.5gq8hiv3htime(hr)24201612840concentration(ug/ml)0.010.1110100信心之选给药方案：每日2次1g,q12h,分别点滴1小时，2小时，3小时美平每日剂量：2gTMIC％MIC值1小时2小时3小时235.940.645.8144.349.154.30.552.757.462.8MEPM1gq12hiv1h1gq12hiv2h1gq12hiv3htime(hr)24201612840concentration(ug/ml)0.010.1110100信心之选C,延长点滴时间或持续给药0.102468时间(h)浓度100.010.01.0MICg/mL30分钟点滴3小时点滴％TMIC增加30％Dandekar,P.K.,etal.Pharmacokineticsofmeropenem0.5and2gevery8hoursasa3-hourinfusion.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.美平500mg点滴30分钟或3小时时的血药浓度信心之选美平1000mg每隔8小时用0.5、1、2或3小时点滴给药时的40%TMIC达标概率%（TA%）达到TMIC的概率%（TA%）点滴时间（小时）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏杆菌98.398.899.499.6阴沟肠杆菌98.298.799.599.7粘质沙雷菌97.398.098.599.3鲍氏不动杆菌83.185.889.993.7铜绿假单胞菌82.585.189.193.4[DrusanoG.Unpublished.经许可使用]信心之选获得美平%T＞MIC达到40%的TA%1g,q8h,0.5、1、2或3小时点滴•甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（MSSA）•肺炎克雷白氏杆菌•阴沟肠杆菌•粘质沙雷菌•鲍氏不动杆菌•铜绿假单胞菌各点滴时间均同等3小时点滴给药有显著性优势对铜绿假单胞菌美平1g，点滴0.5或3小时给药时的TA%分别为82.5%和93.4%，这中间10%的差异意味着实际中临床有效率的差异。信心之选美平的稳定性及延长点滴时间的给药方法25C时，美平与生理盐水配伍后，可保持24小时效价在90％以上。延长点滴时间，美平的给药方法：–连续24小时静脉点滴•先给与负荷量，然后再把24小时的量应用静脉泵连续输入。–延长点滴时间•同样的剂量和给药间隔，用100-250ml的液体，点滴时间延长至3小时信心之选美平的优势•对比亚胺培南等其他抗生素，对革兰性阴性菌美平的MIC值优势突出。•对比亚胺培南，美平的剂量更加灵活，安全性方面的差异导致剂量范围的差异。•根据不同的MIC值，提供直观的用药方案对临床予以指导！信心之选静脉给予美平或亚胺培南1g后血浆浓度与重要革兰阴性菌MIC的关系S.RangarNorrby,etal.世界医学杂志.1998;2(7):59-62.铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌流感嗜血杆菌奇异变形杆菌流感嗜血杆菌奇异变形杆菌大肠杆菌肺炎克雷白杆菌大肠杆菌肺炎克雷白杆菌美平亚胺培南小时小时浓度浓度g/mlg/ml信心之选最大剂量的差异导致临床用药量灵活度的差异FDA:每日最大剂量美平6g&泰能4g1.剂量幅度大，评价时间依赖性抗生素的%TimeaboveMIC的数值就高，效果更好！2.剂量的增大，意味着副作用的显现，泰能中枢、肾脏等安全性方面的弱势进一步暴露！信心之选美平对常见细菌的MIC值大肠杆菌（含产ESBL菌）0.064肺炎克雷伯菌（含产ESBL菌）0.064阴沟肠杆菌0.25绿脓杆菌8鲍曼不动杆菌4细菌MIC90中华检验医学杂志2005年12月第28期第12卷如有本医院或本科室的MIC值最佳信心之选美平的给药策略美平VS亚胺培南信心之选对于碳青霉烯TMIC的要求•TMIC到达40％以上，可以得到满意的临床疗效，同时细菌被清除的时间缩短，而且被清除的速率也明显加快。信心之选%TMIC=ln(Dose*f/Vd*MIC)*(Vd/CL)*(100/DI)KutiJL,etal:JClinPharmacol,43,1116-1123,2003计算%TMIC的公式单次给药剂量游离的药物比率表观分布容积单次给药剂量给药间隔信心之选肠杆菌科细菌的对比MICmg/l（n=1180株）碳青霉烯类对所有肠杆菌科细菌有极高的活性（敏感性99%)，美平比亚胺培南的MIC低4～16倍美平的抗菌活性优于亚胺培南美平美平亚胺培南亚胺培南00.20.40.60.811.2MIC50MIC90信心之选对肠杆菌科细菌MIC90值对比（2003年）MICmg/lCMSS,ChinJLabMed,December2005,Vol28,No.120.250.250.511110.0640.1250.0640.0640.06400.20.40.60.81大肠杆菌肺炎克雷伯菌奇异变形杆菌阴沟肠杆菌弗劳地拘橼酸菌粘质沙雷氏菌美平亚胺培南信心之选对非发酵糖细菌MIC90值：美平的抗菌活性优于亚胺培南美平VS亚胺培南CMSS,ChinJLabMed,December2005,Vol28,No.12美平美平亚胺培南亚胺培南02040绿脓杆菌鲍曼不动杆菌MIC信心之选对244株绿脓杆菌的MIC分布美平VS亚胺培南亚胺培南美平圈中的菌株已对亚胺培南中介和耐药，而对美平仍然敏感信心之选用药情况分类•经验性治疗•目标性治疗信心之选%TMIC=ln(Dose*f/Vd*MIC)*(Vd/CL)*(100/DI)KutiJL,etal:JClinPharmacol,43,1116-1123,2003计算%TMIC的公式概率如何计算？通过计算机模拟计算，计算每次％TMIC的数值，最后统计达到40％TMIC的机会，即为“达标概率”－“治疗成功率”通常90％以上，被认为是理想的达标概率信心之选OPTAMA:AnAidtoClinicians信心之选针对绿脓杆菌，美平的不同给药方案的效果AntimicrobialAgentsandChemotherapy.Jan.2005,p.461-463MIC通过以下方法相应MIC达成标概率1gq8h（3h）1gq8h（1h）500mgq8h（1h）0.00810010099.950.01610010099.80.12510099.9999.450.2510099.9798.650.510099.8295.4110099.2889.65210096.2165.45499.181.0831.9879.623.124.41614.20032000达标概率％86.479.567.5信心之选文章小结基于模拟的结果：对于绿脓杆菌和鲍曼不动杆菌，美平0.5gq8h无法达到满意的疗效，推荐美平1gq8h点滴3小时将会有更优异的疗效AntimicrobialAgentsandChemotherapy.Jan.2005,p.461-463信心之选美平对于常见革兰阴性菌的治疗成功率高给药方案BactericidalCFR(%)－治疗成功率％大肠杆菌肺炎克雷伯菌鲍曼不动绿脓杆菌亚胺培南0.5gq6h97.9100.078.259.6美平0.5gq6h99.3100.084.174.1亚胺培南1gq8h98.199.878.861.0美平1gq8h99.3100.084.982.1美平1g,q8h的给药方案对不动和绿脓的治疗成功率超过80％以上，所以我们推荐美平1g,q8h作为经验性治疗的给药剂量。而亚胺培南在中国的常用剂量0.5gq6h，对绿脓杆菌的成功率不足60％，易导致耐药。OPTAMANorth-China，2006，待发表信心之选用药情况分类•经验性治疗•目标性治疗信心之选目标性治疗剂量策略•对于敏感的细菌，推荐美平0.5gq8h或q6h信心之选点滴1小时，2小时，3小时TMIC％MIC值1小时2小时3小时429.635.842.6241.548.355.9154.