如何科学评价GMP检查缺陷及风险

第1页共18页如何科学评价药品GMP检查缺陷及风险上海市食品药品监督管理局认证审评中心GMP部张华、李建平、刘伟强、颛孙燕、沈晴、柳涛上海市南昌路210号邮政编码200020Email:[e-mail]摘要本文对我国的GMP检查评定标准进行了历史回顾和利弊分析，并介绍了PIC/S、加拿大、美国等国外以风险评估为原则的检查缺陷分类方法、系统评估要求和检查评定标准，探讨我国今后GMP认证评定标准的改进方向和思路，提出了对我国药品GMP检查评定标准的修改建议。关键词GMP检查、评定标准、风险评估、缺陷分类KEYWORDSGMPinspection,evaluationcriteria,riskassessment,deficiencyclassificationABSTRACTThreeversionsofChinaEvaluationCriteriaforGMPInspectionarereviewedanditsadvantagesanddisadvantagesareanalyzed.Classificationfordeficienciesbyrisk-basedapproach,systematicevaluationrequirementandcriteriaforinspectionresultfromPIC/S,CanadaandU.S.Arelatedguidelinesareintroduced.TrytoexplorethedirectionandmethodonimprovementofChinaEvaluationCriteriaforGMPInspection.Suggestionsonhowtorevisethecriteriaareproposed.前言我国自1998年强制实施药品GMP至今，已历经了整整十年。药品GMP认证检查评定标准尽管已修订过两次，但始终采用缺陷分类计算的方法。尽管这种评定标准在认证初期比较简单易行，看似客观，但随着认证的深入，其弊端也逐渐显现出来，尤其是有不少企业和检查员都片面、教条、机械地去理解GMP，甚至抛弃了GMP本身，以GMP认证的检查项目来替代GMP，因此，按照这样的检查评定标准无法真正识别出确有风险的药品生产企业，使药品生产企业实施GMP误入歧途，同时使药品监管的有效性大打折扣。第2页共18页本文将对我国的药品GMP检查评定标准进行历史回顾，主要以1999年11月颁布的《药品GMP认证检查评定标准》（试行）为例进行利弊分析，并介绍国外以风险评估为原则的检查缺陷分类方法、系统评估要求和检查评定标准，探讨我国今后GMP认证评定标准的改进方向和思路。1我国药品GMP认证检查评定标准的历史回顾我国最早的药品GMP认证检查评定标准于1996年由卫生部颁布，先后于1999年、2007年修改过两次，三个版本的药品GMP检查评定标准的对比详见表1.。表1.我国各版药品GMP认证检查评定标准比较颁布时间1996年1月1999年11月2007年10月29日颁布部门卫生部国家药品监督管理局国家食品药品监督管理局相应的GMP颁布时间199219981998检查项目208225259关键项目53***56*92*次关键项目85**／／一般项目70*169167缺陷分类严重、较严重、轻微严重、一般严重、一般推荐通过通过严重0项较严重≤20％轻微＜5项严重0项一般≤20％严重0项一般≤20％且立即改正或提交整改报告及计划推迟推荐限期6个月整改／严重0项较严重20-40％、轻微＜5项严重0项、一般20-40％或严重≤3项、一般≤20％/不推荐不通过不通过结果评定严重1项或较严重40％严重≤3项、一般20％或严重3项严重1项或一般20％备注1.较严重缺陷项目达21-40%，则限期在6个月时间内整改完毕；2.轻微缺陷累计5项，则记录1项较严重缺陷。1.为试行标准；2.一般缺陷项目或检查中发现的其它问题严重影响药品质量则视同为严重缺陷。检查员对此应调查取证，详细记录。1.为现行标准；2.自2008年1月1日起执行。第3页共18页从表1.中可以看出，我国药品GMP认证检查评定标准的设计思路基本没有变化，一直采用缺陷分类计算法，即根据GMP编制相应的检查项目，并将检查项目分为关键项目、较关键项目和一般项目，关键项目不符合要求的称为严重缺陷，较关键项目不符合要求的称为较严重缺陷，一般项目不符合要求的称为一般缺陷。根据是否有严重缺陷，较严重缺陷、一般缺陷的项目占所有检查项目的比例来判定药品生产企业是否通过GMP认证。三个版本的药品GMP检查评定标准只是在缺陷的分类和数量、检查结果的评级上有所调整。例如：自1999年11月的《药品GMP认证检查评定标准》（试行）起，较关键项目和较严重缺陷被取消，后两个版本对关键项目和一般项目的数量进行了调整。又如：因1998年起GMP认证由企业自愿申请改为强制实施，国家药品监督管理局考虑到国情，在不降低通过GMP认证标准的基础上，允许有严重缺陷≤3项、一般缺陷≤20％的企业可以限期6个月整改。而2007年10月29日颁布的现行版《药品GMP认证检查评定标准》取消了限期6个月整改的评级，检查结果只有“通过”和“不通过”两种，且通过认证的企业还要递交整改报告及计划。2我国缺陷分类计算式《药品GMP认证检查评定标准》的利弊分析由于GMP认证检查是实践性很强的工作，涉及多学科知识，专业性强，技术性高，在1998年强制性GMP认证开展初期，国家局很难在短时间内培训出大量对规范有深刻理解且能准确把握的检查员，也很难在短时间内对国内所有制药企业相关人员进行培训。为避免检查员之间、企业人员之间以及检查员与企业人员之间在对GMP认识和理解上的差异，在原有卫生部标准的基础上，国家局于1999年11月制订并颁布了缺陷分类计算式的《药品GMP认证检查评定标准》（试行），以达到“统一标准，规范认证检查，保证认证工作质量”的目的。这种标准的优点是关键项目和检查结果评定标准一目了然，可让检查员和企业人员能够在较短的时间里学习和理解GMP，了解贯彻GMP的重点，工作较为有的放矢。这一效果确实在认证初期得以体现，否则第一轮的药品GMP认证就不可能如期完成。但随着GMP认证检查工作的深入和持续，缺陷分类计算式检查评定标准的缺陷及其执行中的问题也逐渐暴露出来。2.1我国药品GMP检查评定标准本身存在的缺陷第4页共18页1）关键项目和一般项目的划分没有充分考虑不同剂型、品种之间的差异性，缺乏风险评估依据我国的GMP由通则和附录两部分构成（见图1），通则“适用于药品制剂生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序”，各附录则分别适用于各种类别的药品。因此，检查评定标准也必然包含了适用于各种制剂和原料药的检查项目。但在这些通用的检查项目中，相同的违反GMP的缺陷给不同的药品（如口服制剂与注射剂）所带来的质量风险是不同的。不区分产品的质量风险高低，一律将检查项目分成关键项目和一般项目，势必会造成标准适用性较差的问题，即有些检查项目人为定为一般项目，可能对高风险的注射剂产品要求太低了，有些检查项目人为定为关键项目，可能对低风险的口服制剂要求又太高了。这最终就会造成对违反GMP的缺陷分类不合理，对企业实施GMP的情况进行评估时容易得出不合理的结论。例如：在某制药企业洁净生产区的关键操作间生产设备正上方处，发现灯具的一侧与天棚之间有缝隙，如果按照＊1601项“洁净室（区）的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位是否密封”这一关键项目，应判为严重缺陷。这样的缺陷分类从风险评估的角度看，如果是无菌产品，尤其是非最终灭菌的无菌产品，则判为严重缺陷是较为恰当的，但对口服固体制剂就不恰当。图1.中国GMP通则及其附录2）不能区分对同一检查项目企业违反程度的大小通则附录总则非无菌药品无菌药品原料药生物制品中药制剂中药饮片放射性药品医用气体第5页共18页同样是关键项目，制药企业在实际执行的过程中有的可能是有一点不到位，有的可能是大部分不到位，有的可能是完全不到位，造成的后果在严重性上会有差异，但我国的药品GMP检查评定标准无法区分这三种情况的差异，实际在执行检查评定标准时，检查员一般都是稍有违反就判为严重缺陷，这其实也是与风险评估的原则相违背的。仍以上述的＊1601项关键项目为例，在某制药企业非最终灭菌产品的无菌洁净生产区内，发现灯具的一侧与天棚之间有缝隙，如果灯具的位置是在无菌灌装或其他无菌操作的关键操作区（如作为A级区的B级背景区）内，判为严重缺陷是合理的，如果灯具的位置是在十万级次关键操作区（如洗瓶间）内，则判为严重缺陷就过于严苛了。而对于一般项目，1999年11月颁布的《药品GMP认证检查评定标准》（试行）“检查评定方法”中规定“一般缺陷项目或检查中发现的其它问题严重影响药品质量则视同为严重缺陷。检查员对此应调查取证，详细记录”，但这条规定在2007年10月颁布的《药品GMP认证检查评定标准》中很遗憾地被删除了，这将会更强化制药企业只注重关键项目、不注重甚至是忽视一般项目的不良倾向。3）缺乏对几项一般缺陷合并进行评估的标准，无意中鼓励了被检查企业“应付过关”的思想尽管我国缺陷分类计算式的药品GMP检查标准明确将检查项目划分出了关键项目和一般项目，设定了可准确计算的判定标准，但并没有对几项一般缺陷合并进行评估设定标准。例如，同样是质量管理，两家企业都没有严重缺陷，一家企业一般缺陷也没有几项，而另一家企业一般缺陷有十几项，这对于评估企业的质量管理是否处于受控状态，得出的结论可能是完全不同的，但按我国的检查评定标准，这两家企业最终的检查结论完全有可能是没有差异的。不少企业人员就利用了这一点，在准备GMP认证过程中，采用“大错没有、小错不断”的策略，尽量符合关键项目的要求，对于一般项目得过且过，存在明显的“应付过关”思想，缺乏系统性的考虑。4）在通过与不通过检查之间，没有给予企业整改的机会2007年新修订的《药品GMP认证检查评定标准》，在结果评定中取消了限期整改，一旦在检查中发现有严重缺陷就判定为不通过，这样的修改无可厚非，在国外通常也是如第6页共18页此，但国外的严重缺陷通常定义为对健康或生命已经造成风险或可能造成潜在风险的缺陷，这与我国的严重缺陷定义迥然不同。由于严重缺陷的分类标准不合理，同时又取消了限期整改，这就给标准的执行带来了困难，尤其是制药企业因为不合理的标准而被判定有严重缺陷的，在这种情况下判被检查企业不通过检查显然是不合理的。2.2我国药品GMP检查评定标准执行中出现的问题1）机械理解，生搬硬套由于绝大多数检查员没有药厂的实践经验，对于药厂的实际情况缺乏足够的认识和了解，有不少检查员来自于药品检验机构和稽查部门，不懂得药品生产，缺乏足够的监管经验，在检查中往往会出现机械理解标准、盲目生搬硬套条款的情况。有的检查员甚至钻牛角尖，对企业提出不切实际的要求，使企业无所适从，最终使检查效果大打折扣，也使不少企业人员误入歧途，只见树木，不见森林，只会机械地理解和实施GMP。譬如：有些企业安装包装流水线时，在洁净区和非洁净区之间开设一个很小的窗口供产品在传输带上通过，且洁净区与非洁净区之间的传输带不彼此穿越，而是通过一个固定板作为过桥。但实际检查中就有检查员按照＊1903项“洁净室（区）与非洁净室（区）之间是否设置缓冲设施，洁净室（区）人流、物流走向是否合理”，要求企业在跨越洁净区和非洁净区的包装流水线之间设立缓冲间，对于企业通过调节洁净区送风量从而确保洁净区与非洁净区压差符合规定的做法不予认可，并将此判为严重缺陷。又如：注射剂产品用的西林瓶通常从非洁净区经过一个缓冲间，并脱去外包后进入十万级的洗瓶区。但就有检查员根据1901项“不同空气洁净度等级的洁净室（区）之间的人员和物料出入，是否有防止交叉污染的措施”，要求企业对西林瓶进行臭氧消毒后才洗瓶，根本不考虑这样做是否有必要，笼统地认为物料只有经过消毒后才能进入洁净区。2）只注重检查评定标准而忽视GMP原文有些企业