散剂颗粒剂

概述固体制剂：散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等。共同特点：物理化学稳定性好；药物从剂型中释放、溶解，再透过生物膜，吸收入血液循环，前一步以剂型条件为主，后一步以生理因素为主，对同一药物而言，其吸收量通常正比于药物从剂型中溶出的量。制备的前处理经历相同，以保证药物的均匀混合与准确剂量。一固体剂型的主要制备工艺：药物粉碎过筛混合造粒压片颗粒剂散剂片剂胶囊剂二固体剂型的体内吸收路径口服给药崩解溶解生物膜血液循环剂型崩解或分散溶解过程吸收片剂+++胶囊剂+++颗粒剂-++散剂-++混悬剂-++溶液剂--+不同剂型在体内的吸收路径口服制剂吸收的快慢顺序：溶液剂混悬剂散剂颗粒剂胶囊剂片剂丸剂改善药物溶出速度的措施（1）增大药物的溶出面积（粉碎，崩解）（2）增大溶解速度常数（加强搅拌，较少扩散边界厚度或提高药物的扩散系数）（3）提高药物的溶解度（提高温度，改变晶型，制成固体分散物等）粉碎技术、药物的固体分散技术、药物的包合技术等可以有效地提高药物的溶解度或溶出表面积。第一节散剂一概述•定义：散剂（powders）指一种或多种药物均匀混合制成的粉末状制剂。•历史：•《五十二病方》：散末剂，散剂的最早记载；•《皇帝内经》、《神农本草经》、《伤寒论》、《名医别录》记载；•今天：中医常用的的一种剂型，皮肤科和伤科有独到之处。•散剂：直接使用；重要剂型的起点（粉碎后的固体药物在药剂学上具有普遍意义）。粉体学和生物药剂学的发展•对药物的溶解、吸收、颗粒大小、疗效之间认识深刻，对难溶性药物，粒子大小直接影响药物的临床疗效，硫糖铝：微粉化后，效果倍佳尼莫地平：固体分散技术制备片剂，生物利用度提高3倍；微晶法制得微晶，提高1倍。•微粉化粒子喷雾、吸入，咽喉、鼻腔、肺部靶向給药开发：沙丁胺醇吸入剂、西瓜霜喷粉剂•散剂应干燥、疏松、混合均匀、色泽一致•一般散剂：通过6号筛（100目，125μm）的细粉含量不少于95％；•难溶性药物、收敛剂、儿科或外用散通过7号筛（120目，150μm）的细粉含量不少于95％；•眼用散：全部通过9号筛（200目，75μm）按组成药味多少来分类：单散剂与复散剂；按剂量情况来分类：分剂量散与不分剂量散；按组成成分性质分类：中药散、浸膏散、低共熔组分散剂、泡腾散、剧毒药散按用途来分类：煮散、吹散、内服散、外用散等。内服散：口服、吸入（鼻或肺）外用：撒布（治疗皮肤或粘膜创伤）、吹入（口腔、耳）、牙用、杀虫散煮散（布包散剂）：经过煎煮以后可供内服或外敷用分类有如下三种方法：特点：“散者散也，去急病”•易分散，比表面积大，药物溶出、奏效迅速；•制法简单，剂量可随意调整，适宜儿童使用；•运输、携带方便；•外用散可起保护、吸收分泌物、促进凝血和愈合作用且覆盖面积大；•不含液体，相对较为稳定。•缺点：比表面积大，臭味、刺激性、吸湿性和化学活性等相应增加，挥发性成分易散失。腐蚀性强、遇光、湿、热易变质的药物不宜制成散剂。剂量大的散剂不如丸、片、胶囊等剂型易服用。飞散性、附着性、团聚性、吸湿性二散剂的制备（一）散剂的制备工艺药物辅料粉碎筛分混合分剂量质量检查包装散剂药物水细粉漂浮于水面或混悬于水中混悬液粗粉研磨水研磨倾出较细粗粉混悬液合并沉降上清液细湿粉干燥粉碎极细粉倾出《中国药典》2010年版规定粉末等级标准等级分等标准最粗粉指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20％的粉末粗粉指能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40％的粉末中粉指能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60％的粉末细粉指能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95％的粉末最细粉指能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95％的粉末极细粉指能全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95％的粉末•外用散：用于皮肤、粘膜、伤口，多为不溶性成分，如白陶土、滑石粉、磺胺、冰片。应粉碎成最细粉，以减轻对组织或粘膜的机械刺激，提高分布性能。•煮散：粉末过细，煎煮时易糊化，不易过滤，一般粉碎为粗粉；•肺、鼻吸入型粉末：过细易随气流丢失；过粗，达不到病变部位，且刺激性大，甚至阻塞給药通道。(二）粉碎（crushing）：定义粉碎的方法主要是借助机械力将大块的固体物质粉碎成适用程度的操作过程。粉碎后药物的细度用粉碎度表示循环粉碎与开路粉碎干法粉碎和湿法粉碎单独粉碎和混合粉碎低温粉碎1目的：•减小药物的粒径增加药物比表面积，提高生物利用度。一般而言：粒度对水溶性药物的溶出、吸收、疗效影响较小；难溶性药物粒度越小，溶出、吸收、起效越快，硫糖铝微粉：在胃粘膜形成较细腻的连续薄膜，避免溃疡部位被食物刺激，有利于溃疡愈合。•调节药物粉末的流动性；•改善不同药物粉末混合的均匀性、降低药物粉末对创面的机械刺激性。球磨机机械式粉碎机流能磨2.粉碎设备研钵研钵类型适用对象研磨方法注意事项用于小剂量药物的粉碎或实验室小规模散剂的制备。杵棒从乳钵中心为起点，按螺旋方式逐渐向外旋转，达到最外层后再由外向内反转至中心，如此反复。瓷制最常用玻璃制最常用金属制玛瑙制瓷制研钵适宜结晶性及脆性等药物研磨，玻璃制研钵适宜毒性药物或贵重药物的研磨与混合。•球磨机(ballmill):不锈钢或陶瓷制成的圆柱筒中装入大小不同的钢球或瓷球。使用时将药物装入圆筒内密闭，电动机转动。圆筒转动时，带动球转动，并带到一定高度，然后在重力作用下抛落下来，球的反复上下运动使药物受到强烈的撞击和研磨，从而被粉碎。恰能使圆球做圆周运动而不下落的速度称临界转速(criticalvelocity)，通常以达到临界转速60～85％为宜。可获过200目筛的极细粉。操作要点选择适宜的粉碎器械；选用适宜的粉碎方法；及时筛去细粉；中草药的药用部位必须全部粉碎应用；粉碎毒药或刺激性较强的药物时，应注意劳动防护，同时避免交叉污染。3.粉碎的方法循环粉碎与开路粉碎循环粉碎的定义循环粉碎的特点开路粉碎的定义开路粉碎的特点在粉碎产品中若含有尚未充分粉碎的物料，通过筛分设备将粗颗粒分出再返回粉碎机继续粉碎。所得的粒径分布更为均一，更适合药物制剂的加工。若物料只通过粉碎设备一次，即将产品排出。适用于对产品粒度要求不十分严格或为进一步细碎作预碎之用。干法粉碎与湿法粉碎干法粉碎的定义湿法粉碎的定义水飞法属于湿法粉碎法。将药物经过适当的干燥处理，使药物中的水分含量降低至一定限度再行粉碎的方法。将物料中加入适量的水或其他液体的粉碎方法，也称加液研磨法水飞法定义适用药物有些难溶于水的矿物药如朱砂、珍珠、滑石等要求特别细度时，常采用水飞法进行粉碎。是将药物与水共置研钵或球磨机中研磨，使细粉漂浮于水面或混悬于水中，然后将此混悬液倾出，余下粗料再加水反复操作，至全部药物研磨完毕。单独粉碎和混合粉碎单独粉碎适用范围混合粉碎的定义混合粉碎的特点两种或两种以上的物料同时粉碎的操作。氧化性与还原性必须单独粉碎贵重药物与刺激性药物。避免粘性物料或热塑性物料的粘壁或粉粒间的聚集粉碎与混合同时进行低温粉碎定义适用范围多用于粉碎熔点低、常温下有热可塑性、保留挥发性有效成分的物料。利用物料在低温性脆的特点，在粉碎之前或粉碎过程中将物料进行冷却的粉碎方法。（三）筛分药筛冲眼筛编制筛工业振动筛振荡筛定义目的是借助网孔大小将不同粒度的物料按粒度大小进行分离的操作。•粒径均匀一致的粉末•提高混合的均匀性•除去药材的杂质2筛分设备•冲眼筛和编织筛•冲眼筛：在金属板上冲出圆形筛孔而成。筛孔坚固，不易变性，多用于高速旋转粉碎机筛板及药丸等粗颗粒的筛分。•编织筛：用一定强度的金属丝或非金属丝编织而成。•单位面积上的筛孔多，筛分效率高，可用于细粉的筛选。•尼龙丝对药物稳定，常用。•筛线易于位移使筛孔变形。•药筛的孔径用筛号表示，号越大，筛孔内径越小。1号（2000个筛孔，内径70μm）～9号（75个筛孔，内径4.1μm）•工业用标准筛用“目”表示筛号。一英寸（25.4mm）长度上的筛孔数目。每英寸有100个孔的筛号标记为100目筛，能通过100目筛的粉末称100目粉。筛号越大，粉末越细。•筛分设备操作要点：将欲分离的物料放在筛网面上，采用几种方法使粒子运动，并与筛网面接触，小于筛孔的粒子漏下。《中国药典）药筛与工业筛目对照表筛号筛孔内径μm工业筛目数（孔/英寸1号筛2000102号筛850243号筛355604号筛250655号筛180806号筛1501007号筛1251208号筛901509号筛752001定义：把二种以上组分的物质均匀混合的操作。包括固－固、固－液、液－液混合。固－固粒子混合：混合大量固体与少量液体混合：捏合大量液体与少量不溶性固体或液体混合：匀化•固体的混合不同于互溶液体的混合，是以固体粒子作为分散单元，故完全混合几乎办不到。•要尽量减少各组分的粒度，以细微粉体作为混合对象。2混合度是表示物料混合均匀程度的指标。大小介于0~1之间。（四）混合（mixing）均匀混合的措施：①组分的比例：组分比例相差过大时，应采用等量递加混合法（又称配研法）混合，即量小药物研细后，加入等体积其它药物细粉混匀，如此倍量增加混合至全部混匀，再过筛，混合即成。等量递加混合法常用于含毒、剧或贵重药的散剂。毒剧药剂量小，添加一定比例的稀释剂制成稀释散（倍散），以利配制。稀释倍数随药物剂量而定：剂量在0.01～0.1g，配成1：10倍散（1分药物＋9分稀释剂混匀）；剂量在0.01g以下，配成1：100或1：1000倍散。稀释剂：惰性物质，如乳糖、淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、沉降碳酸钙、白陶土。乳糖最佳，其密度与常用生物碱近似，可使成品不分层。②组分的密度：若密度及粒度差异较大时，应将密度小（质轻）或粒径大者先放入混合容器中，再放入密度大（质重）或粒径小者，这样可避免密度小的组分浮于上部或飞扬，而大者沉于底部则不易混匀。并选择适宜的混合时间。均匀混合的措施均匀混合的措施：③组分的粘附性与带电性一般应将量大或不易吸附的药粉或辅料垫底，量少或易吸附者后加入。因混合摩擦而带电的粉末常阻碍均匀混合，通常可加少量表面活性剂克服，也有人用润滑剂作抗静电剂。④含液体或易吸湿性的组分如处方中有液体组分（如挥发油、流浸膏）时，可用处方中其它组分吸收该液体。如含量较大时，常用吸收剂，如磷酸钙、白陶土、蔗糖和葡萄糖等。若有易吸湿性组分，则应针对吸湿原因加以解决。⑤形成低共熔混合物的组分将二种或二种以上药物按一定比例混合时，在室温条件下，出现的润湿或液化现象，称做低共熔现象。常见的可发生低共熔现象的药物有水合氯醛、萨罗（水杨酸苄酯）、樟脑、麝香草酚等，它们以一定比例混合研磨时极易润湿、液化。此时尽量避免形成低共熔物的混合比。均匀混合的措施：•混合方法：•搅拌混合：药物细粉置一定容器中，用适当器具搅拌混合的方法。简单易行，但效率低，多作初步混合。•研磨混合：将药物粉体置研磨器具中，在研磨粉粒的同时进行混合。适合小剂量结晶性药物混合，不适宜引湿性和爆炸成分混合，效率较高。•过筛混合：将散剂各组分混合在一起，通过适宜孔径的筛网使药物达到混合均匀的方法。由于细粉的粒径、比重不同，过筛后的混合物仍需适当搅拌才能混合均匀，常用于散剂的大生产。3混合方式•混合的原则和注意事项1组分的比例量：•物理状态和粉末粗细近似的等量药物，易混合。•组分比例悬殊：等量递增•剧毒或药理作用极强的：添加一定量的辅料制成稀释散或倍散（等量递加混合稀释）•先取与药物等体积的辅料（淀粉、蔗糖等）与药物混匀，取混合物再与等体积辅料混合。•辅料：无显著药理活性，稳定的惰性物质。以乳糖较为适宜。2组分的堆密度：堆密度小的药物先放入研钵，再加堆密度大的，研匀。3混合器械的吸附性：先取少部分量大的药物或辅料于乳钵内先行研磨以饱和乳钵的表面能。4含液体或结晶水的药物•含少量液体成分：利用处方中其他成分吸收•含较多量液体成分，加适量吸收剂吸收至不显潮湿•含结晶水药物，以等摩尔的无水物代替•吸湿性强的药物，于干燥环境下迅速超作。•混合后易吸潮者：单独分别包装。5粉末的带电性：加入少量