高血压合理用药指南解读

潘静薇上海市第六人民医院指南撰写的背景2015年卫计委国家心脏病中心报告：1、高血压患病人数2.7亿，高血压患病率25.4%2、新发脑卒中150万例/年，死亡80-100万/年。脑卒中发生及死亡的主要归因是：高血压高血压治疗现状：药物使用不规范、治疗量不足、联合治疗不够，不治疗依从性差，《高血压合理用药指南》编写大纲总主编：霍勇主审：赵连友主编：孙宁玲副主编：高平进李南方李玉明孙英贤陶军谢良地编委：陈鲁原陈晓平陈源源初少莉冯颖青郭艺芳姜一农李南方李勇林金秀卢新政牟建军孙宁玲陶军王浩王鸿懿王丽敏王增武谢良地张宇清祝之明前言第一部分第二部分高血压流行及治疗现状高血压药物分类（药理学或者机制分类）《高血压合理用药指南》编写大纲第三部分用药原则及规范每类药物从以下几部分写：概述，分类,（与药理相结合，与后面应用相呼应）和用药原则（适应人群、禁忌人群、注意事项）钙通道阻滞剂2α受体阻滞剂6利尿剂1血管紧张素受体阻断剂3血管紧张素转化酶抑制剂4β受体阻滞剂5固定复方制剂7中枢性用药8各类降压药物使用原则重要争议药物的使用原创药物的使用重要的循证医学证据的药物利尿剂1用药原则、主要适用人群适用于大多数无禁忌证的高血压患者的初始和维持治疗，尤其适合老年高血压、难治性高血压、心力衰竭合并高血压、盐敏感性高血压等。噻嗪类利尿剂袢利尿剂保钾利尿剂分类《利尿剂中国专家共识》：利尿剂分类Saunders：2006-11-10；ISBN:1416030530Hypertension:acompaniontoBraunwald'sheartdisease噻嗪类利尿剂保钾利尿剂襻利尿剂呋噻米氢氯噻嗪吲哒帕胺/氯噻酮氨苯蝶啶阿米洛利肾髓襻升支粗段皮质部阻断钠-钾-氯共同转运体抑制对氯化钠的主动重吸收作用于远曲小管阻断钠-氯共同转运体减少Na+和Cl-重吸收远曲小管和集合管抑制钠-氢共同转运体抑制Na+再吸收和减少K+分泌噻嗪样利尿剂噻嗪型利尿剂中心收缩压较基线降低（mmHg）*P＜0.05**研究结果：吲达帕胺降低中心动脉压较氢氯噻嗪更优JHypertens.2014;32(e-Suppl1):e224.1995年在中国人群进行的PATS研究患者基线血压为154/93mmHg•国际第一项大规模卒中二级预防降压治疗研究•随机、双盲、安慰剂对照研究，入选5665例有TIA史或未遗留严重残疾脑卒中后患者，接受利尿剂吲哒帕胺2.5mg/d或安慰剂治疗3年ChinMedJ(Engl).1995Sep;108(9):710-7.安慰剂吲哒帕胺0246810首发致死性或非致死性卒中发生率(%)危险降低29%P=0.000912.39.412142014JNC8、AHA/ACC/CDC科学建议和ASH/ISH指南联合治疗方案推荐2013ESH/ESC指南利尿剂与ACEI、ARB或CCB联用为理想的治疗方案噻嗪类利尿剂与ACEI/ARB及CCB所组成的联合方案是合理的钙通道阻滞剂2用药原则及适用人群适应证禁忌证二氢吡啶类CCB优先选用的人群包括：容量性高血压、合并动脉粥样硬化的高血压非二氢吡啶类CCB更适用于高血压合并心绞痛、高血压合并室上性心动过速及合并颈动脉粥样硬化的患者二氢吡啶类CCB相对禁用于高血压合并快速性心律失常患者维拉帕米与地尔硫禁用于二至三度房室传导阻滞患者，并相对禁用于心力衰竭患者根据CCB与钙通道亚型的亲和力不同二氢吡啶类非二氢吡啶类每一亚型的药物分为第一、二、三代分类L型、L/N型或L/T型（双通道）、及L/N/T型（三通道）根据CCB在体内的药代动力学和药效动力学特点根据CCB与动脉血管及心脏的亲和力和作用以CCB为基础的优化联合治疗方案二氢吡啶类CCB＋ARB1234二氢吡啶类CCB＋β受体阻滞剂二氢吡啶类CCB＋ACEI二氢吡啶类CCB＋噻嗪类利尿剂CHINASTATUS:中国伴不同合并症不达标患者，以缬沙坦/氨氯地平片为基础治疗8周，血压均显著下降MSSBPMSDBP*P0.0001vs基线治疗8周，平均坐位血压较基线的变化(mmHg)冠心病心力衰竭糖尿病慢性肾脏病N基线BP(mmHg)1,753160.3/91.6189163.1/90.51,865158.9/92.3355159.9/94.4TheAmericanCollegeofCardiology2013ScientificSessions.SanFrancisco2013ARB+CCB刘力生等.中华心血管病杂志2004;32(4):291-4.HOT-CHINA研究高龄老年高血压患者降压达标率高老老年亚(80~90岁)组研究结束时使用不超过两种药物血压达标的患者比例高达82%CCB+B-阻滞剂第一步第二步第三步第四步第五步患者百分比(%)血管紧张素受体阻断剂3适用人群及用药原则适应证禁忌证ARB适用于轻、中、重度高血压患者,左室肥厚、微量白蛋白尿、慢性肾病、动脉硬化、糖尿病ARB禁用于妊娠高血压、高血钾或双侧肾动脉狭窄患者分类二苯四咪唑类氯沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、阿利沙坦等.非杂环类缬沙坦等非二苯四咪唑类伊贝沙坦等指南指出：国家1.1类新药阿利沙坦酯，经胃肠道酯酶水解生成降压活性物Exp-3174，降压作用不依赖肝脏CYP450酶，起效更快、更强，长期服用安全性更高。ARB类药物可以逆转LVH对80项随机对照试验、共146个活性治疗组（n=3767）和17个安慰剂组（n=346）进行荟萃分析KlingbeilAU,etal.AmJMed2003;115(1):41-6.LVMI变化率（%）13%*(8%-18%)11%*(9%-13%)10%*(8%-12%)8%(5%-10%)6%(3%-8%)*P0.05vsβ阻滞剂ARBCCBACEI利尿剂β阻滞剂安慰剂组厄贝沙坦组*与安慰剂相比，P=0.030010203040506070基线4周12周24周几何均数（μg/min）**与安慰剂相比，P=0.01901020304050607080基线4周12周24周*PRIMEChina研究（非高血压组）：厄贝沙坦300mg同样有效降低UAER水平（ITT分析）（PP分析）蛋白尿水平的下降是否与血压水平变化相关呢？安慰剂组厄贝沙坦组ARB联合治疗方案推荐ARB利尿剂CCB中国单药治疗不达标患者，以缬沙坦/氨氯地平片为基础治疗8周，可使76.8%的患者血压达标•66.1%的患者达到了既定的目标血压#•76.8%的患者BP140/90mmHgTheAmericanCollegeofCardiology2013ScientificSessions.SanFrancisco2013#事先定义的目标血压：一般患者140/90mmHg；伴糖尿病或慢性肾脏病的患者130/80mmHg血管紧张素转化酶抑制剂4根据ACEI代谢途径不同巯基（-SH）类羧基（-COOH）类膦酸基（-POO-）类前体药物非前体药物分类经肝与肾双途径排泄主要经肾途径排泄根据ACEI的活性根据ACEI与ACE分子表面锌原子相结合的活性基团的不同适用人群、用药原则、适应证禁忌证合并左室肥厚及既往心肌梗死的患者；合并左室功能不全的患者；合并代谢综合征、糖尿病肾病、CKD、蛋白尿或微量白蛋白尿的患者：合并无症状性动脉粥样硬化或周围动脉疾病或冠心病高危的患者绝对禁忌证：妊娠、血管神经性水肿、双侧肾动脉狭窄高钾血症（＞6.0mmol/L）相对禁忌证：血肌酐水平显著升高（＞265μmol/L）、高钾血症（＞5.5mmol/L）；有症状的低血压（＜90mmHg）、有妊娠可能的女性、左室流出道梗阻的患者。以ACEI为基础的优化联合治疗方案糖尿病患者早期降压带来的心血管获益能否长期持续？8,494例糖尿病患者末次血压随访后，患者停止随机治疗，由其医师自行治疗主要终点：全因死亡、严重大血管事件（非致死性卒中、非致死性心肌梗死、心血管原因死亡）糖尿病患者（无论何种降压策略）n=8,494随访6年百普乐4/1.25mg糖尿病患者n=11,14011,140例糖尿病患者百普乐2/0.625mg安慰剂n=5571平均随访4.3年主要终点：严重大血管与微血管事件的复合终点（心血管疾病死亡、非致死性卒中或非致死性心肌梗死、新发或恶化的肾脏或糖尿病眼病）n=55693个月后PatalA,ADVANCECollaborativeGroup,MacMahonS,etal.Lancet.2007;370:829-40.ZoungasS,etal.NEnglJMed.2014Sep19.DOI:10.1056/NEJMoa1407963全因死亡降低9%，P=0.03ADVANCE-ON研究证实：糖尿病患者早期降压，长期持续获益β受体阻滞剂5分类非选择性β受体阻滞剂、选择性β1受体阻滞剂、有周围血管舒张功能的β–B（a-B)根据受体选择性不同分类脂溶性β受体阻滞剂、水溶性β受体阻滞剂、水脂双溶性β受体阻滞剂根据药代动力学特征分类高度B-1阻滞剂a-B阻滞剂No激动血管扩张B阻滞剂适用人群及用药原则、适应证禁忌证适用于伴快速性心律失常、冠心病、慢性心力衰竭、主动脉夹层、交感神经活性增高以及高动力状态的高血压患者禁用于合并支气管哮喘、二度及以上房室传导阻滞、严重心动过缓的患者血压达标仍然是治疗高血压的首要目标1目前药物标准剂量降压幅度相似2一项meta分析，纳入354项随机双盲安慰剂降压研究，5类标准剂量降压药降低血压幅度比较1.PalatiniP,etal.JHypemens.2006;24(4):603-610.2.LawM.etal.BMJ,2003,326(7404):1427-31.与安慰剂相比血压下降(mmHg)与安慰剂相比血压下降(mmHg)收缩压舒张压固定复方制剂6*SBP/DBP140/90mmHgand130/80mmHgforpatientswithdiabetesorCKD美国NHANES国家健康和营养监测调查SPC的达标率近70%，优于多药自由联合Guetal.,Circulation2012;126:2105-14分类新型固定复方组成钙拮抗剂+RAS阻断剂：氨氯地平/缬沙坦氨氯地平/贝那普利ARB+利尿剂：厄贝沙坦/氢氯噻嗪氯沙坦钾/氢氯噻嗪缬沙坦/氢氯噻嗪替米沙坦/氢氯噻嗪ACEI+利尿剂：培哚普利/吲达帕胺卡托普利/氢氯噻嗪贝那普利/氢氯噻嗪血压及多种危险控制的固定复方CCB+他汀ACEI+叶酸证据？Towfighietal./JournaloftheNeurologicalSciences298(2010)153–157LiJetal.2013(underreview)58ChinaUSAOddsRatio（Stroke）高Hcy合并高血压的卒中事件风险高血压患者，Hcy≥10μmol/L时，卒中风险增加12-17倍全美横断面调查样本量：12,863时间：1999-04统计分析：校正17个危险因素大样本：20702人随访时间：平均4.5年研究设计：随机、平行、对照，双盲MTHFRC677T基因型分层层内随机平行对照分组•依叶10mg/0.8mg•依那普利10mgCSPPT研究方法HazardratioestimatedusingtheCoxproportionalhazardsmodel.JAMAPublishedonlineMarch15.2015jama.comKaplan-MeierCurvesofCumulativeHazardsfor(A)IschemicStroke;(B)CompositeCardiovascularEvents.JAMAPublishedonlineMarch15.2015jama.com中枢性降压药8α受体阻滞剂7