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质量受权人否决权的行使重庆市食品药品监督管理局安监处李克健•否决权的定义：就是拥有对已经做出的决定或选择实施否决的权力。•质量受权人拥有质量否决权的意义：药品生产的质量行为，是需要成本的。如对物料的质量要求，对质量控制人员数量和素质的要求以及对生产条件、卫生、保洁、物料检验、设备、设施等的要求等，都需要一定的成本，在实际中与部分生产经营者追求利润最大化存在一定的矛盾。当然，如果产品质量出现问题，会使生产经营者付出更加沉重的代价。那么受权人拥有某些影响质量的关键方面的质量否决权，对降低产品质量风险，保证药品的安全、有效，提高企业的经济效益，促进企业可持续发展具有重大意义。受权人参与对产品质量有关键影响的活动，至少对以下方面行使否决权：1.关键物料供应商的审计；2.关键生产设备的选取；3.生产、质量、物料、设备和工程等部门的关键岗位人员的选用；在行使否决权时可实行先否决或后否决。先否决适用于多个选择对象，通过遴选，将不符合条件的先否决掉，将符合条件的提供给决策者选择；后否决是对已经批准的决定实施否决或在实施过程中出现问题的上述方面实施否决权。一般情况先否决成本较低，不得已才行使用后否决。提纲第一节关键物料供应商的审计一．概述二．GMP的有关要求三．工作流程第二节关键生产设备的选取一．概述二．GMP的有关要求三．关键生产设备的范围四．工作流程第三节生产、质量、物料、设备和工程等部门的关键岗位人员的选用一．概述二．GMP的有关要求三．关键岗位的任职条件四．工作流程第一节：关键物料供应商的审计一、概述物料是药品生产的物质基础，正所谓：“巧妇难为无米之炊”，没有好的物料，无论生产工艺、生产设备、质量管理水平多高，都无法生产出高品质的药品。物料采购是生产的第一个环节，也是药品质量的第一关。所以对关键物料供应商的审计就显得格外重要。物料包括原料、辅料、包装材料等。企业可通过对物料风险分析的结果，根据其对产品的质量的风险程度，确定物料的安全等级，通常情况下依次可定为A、B、C级。A级：风险较高的物料B级：风险中等的物料C级：风险较低的物料A级物料供应商的要求：必须具备符合法定的资质定期进行现场审计，考察该企业的生产厂房、设施设备、生产能力、卫生条件、质量管理、售后服务以及原料等是否符合国家标准和本企业的要求。经过资质及现场审计，首次选用的供应商还需对样品检验质量管理部门出具书面意见向受权人汇报，对达不到要求的供应商由受权人进行否决，物料供应部门只能在经受权人同意的供应商中选购该类物料。A级物料若需变更供应商，必须重新对拟选定的物料供应商进行上述审计和批准。B级物料供应商：企业首先要对该种物料进行风险分析，视物料对产品质量的风险程度决定是否需进行现场审计。风险较低的物料只审计其资质即可。C级物料供应商：一般只考察其资质，只要其产品适用，均可以批准供货，除非对药品的外观、生产效率或其它方面有特别的不良影响，才需受权人对其实施否决。目前物料供应分两种，一种是生产企业直接供货的，这种情况只需对生产企业进行审计；另一种是由商业单位供货，这种情况除了审计商业单位的经营资质外还需要对生产企业进行审计。二、GMP的有关要求《药品生产质量管理规范》对供应商选取作如下规定：第四十一条：药品生产所用物料应从符合规定的单位购进，并按规定入库。第七十六条：质量管理部门应会同有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估。三、工作流程（一）由质量管理部门对各种物料进行风险评估，根据物料对产品质量的风险程度确定物料的安全级别。对药品质量有一定影响的辅料如中药材炮制用的盐、酒、醋、灶心土等，或外包装印刷材料如小盒等直接影响药品质量的原料、辅料和直接接触药品的Ⅰ类包装材料等直接影响药品内在质量的物料其它包装材料，如打批号、生产日期、有效期用的色带、油墨，纸箱、热收缩膜、打包带等对药品质量没有直接影响的A级B级C级1．对A类物料供应商审计（1）资质审计①原料②辅料③Ⅰ类包装材料。（2）现场审计①机构和人员②厂房和设施、设备③物料管理④生产管理⑤质量管理⑥产品运输⑦变更控制（二）由质量管理部门制定不同级别物料供应商需审计的内容和标准。营业执照、生产、经营许可的证明文件。2.对B级物料供应商审计的内容（1）资质审计①辅料②包装材料（2）现场审计（必要时进行）①辅料②包装材料3．对C类物料供应商的审计的内容（三）审计的实施供应商的审计首次审计日常审计定期审计①资质审计②现场审计1、首次审计（1）供应商填写《供应商调查表》，并同时提供相应的资质材料。（2）质量管理部对供应商初步评估对供应商按照物料级别要求对其进行资质或现场审计通过初步评估（3）质量管理部将审计情况填入《供应商审批表》，报受权人。（4）受权人根据《供应商审批表》，作出同意、不同意采购或经整改后重新审计的意见。（5）质量管理部将受权人意见写入《供应商现场审计报告》，反馈给相应供应商和物料采购部门。(6)审计资料由质量管理部门归档。2．日常审计（2）每年对供应商进行年度质量回顾，评选优秀供应商，对优秀供应商实施奖励或采取一定的优惠政策；达到降级标准的通知采购部门在下一年度降级采购。（1）质量管理部制定《物料供应商考核管理标准》，规定各种物料不同质量问题的分值及降级、中止采购的标准，根据物料验收和日常使用的质量情况每月进行评分，及时反馈给供应商要求整改，同时告知采购部门，对接近降级或中止采购标准的预先进行警告，通知采购部门制定紧急预案；达到降级标准的由质量管理部通知采购部门降级处理，报知质量受权人；如出现严重质量问题或达到中止采购标准的，立即通知受权人，由受权人批准中止采购。3．定期审计（1）对资质进行定期审计：审计其资质是否在有效期内，是否发生过变更，本公司定购的物料是否仍在该供应商的生产、经营范围内，变更后是否更新资料等。（2）现场审计：对需现场审计的供应商根据上次制定的再审计日期进行现场全面审计，同时跟踪上次审计发现的问题以及年度质量回顾中存在的缺陷，落实整改是否到位，对本次审计发现的问题提出整改意见。如发现严重缺陷，存在较大的质量风险则报请受权人中止采购，对已使用该物料的产品进行风险分析及采取相应的措施。参考文献：国家食品药品监督管理局药品认证管理中心网上发布的《审计模版》第二节：关键生产设备的选取一、关键生产设备一、关键生产设备概述•药品生产的关键生产设备主要是指对药品质量能产生直接影响的生产设备•通常这些设备主要用来直接处理药品、清洗处理内包材、过滤除菌、灭菌、干燥等设备，以及处理及输送公用介质如工艺用水、净化空气、压缩空气等的设备及设施，还包括工艺布局等•其他设备设施如QC实验室、微生物实验室、动物房、仓库等设施二、GMP的有关要求为了防止差错和减少污染及交叉污染。我国98版GMP第四章第三十一条、第三十二条、第三十四条、第三十五条对设备的选取提出了明确的要求：第三十一条设备的设计，选型，安装应符合生产要求，易于清洗，消毒或灭菌，便于生产操作和维修,保养,并能防止差错和减少污染。二、GMP的有关要求•第三十二条与药品直接接触的设备表面应光洁，平整，易清洗或消毒，耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。设备所用的润滑剂，冷却剂等不得对药品或容器造成污染。•第三十四条纯化水,注射用水的制备，储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。储罐和输送管道所用材料应无毒，耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角，盲管。储罐和管道要规定清洗，灭菌周期。储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可采用80℃以上保温，65℃以上保温循环或4℃以下存放。•第三十五条用于生产和检验的仪器，仪表，量具，衡器等，其适用范围和精密度应符合生产的检验要求，有明显的合格标志，并定期校验。二、GMP的有关要求生产设备具有净化、易清洗和消毒灭菌的功能。与药品或者重要生产介质如工艺用水等直接接触的设备及管道表面应耐腐蚀，不与药品发生化学变化、不吸附药品、不释放微粒，避免因设备自身材质的因素影响产品质量要求设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染保温材料、密封材料、过滤材料、垫圈垫片等，要求无毒、不污染，而且不能对药品、对环境带来影响，保温层应有不锈钢等材料紧密包裹，不外露。设备的内外部结构均应易于清洗，轮廓简洁，尽量是圆角，便于抛光和清洗。尽可能选用自动化程度高的设备，可降低人工操作带来的偏差和污染。生产设备的设计必须易于验证，必要时应有专门的验证接口，重要的仪表应易于拆卸校正。三、关键生产设备的范围•通常，关键生产设备主要包括但不限于下列范围：•（一）药品生产车间生产设备•1．最终灭菌小容量注射剂：洁净区域内洗瓶、配制、灌封设备等。•2．最终灭菌大容量注射剂：洁净区域内洗瓶、稀配、胶塞精洗、灌装、压塞设备等。•3．非最终灭菌无菌注射剂：•（1）冻干粉针剂、除菌过滤小容量注射剂：洁净区域内瓶子清洗灭菌、胶塞清洗灭菌、铝盖清洗灭菌、配料、除菌过滤、灌装、压塞、冻干、灭菌设备等。•（2）无菌粉针分装：洁净区域内瓶子清洗灭菌、胶塞清洗灭菌、铝盖清洗灭菌、混合、分装、加塞、灭菌设备等。三、关键生产设备的范围•4．口服固体制剂：洁净区域内制粒、干燥、混合、压片、包衣、胶囊填充、内包装设备等。•5．软胶囊剂：洁净区域内配料、制丸、定型晾干、拣丸、内包设备等。•6．口服液体制剂、外用液体制剂：洁净区域内配料、灌封设备等。•7．滴眼剂、滴耳剂、滴鼻剂：洁净区域内配料、灌封、清洗灭菌设备等。三、关键生产设备的范围•8．生化制品：洁净区域内分离纯化、分筛过筛、超滤、配液、灌装、冻干、加塞、内包设备等。•9．生物制品：洁净区域内洗瓶、细胞培养、发酵、分离纯化、超滤、配液、灌装、分装、冻干、加塞、灭菌、内包设备、生物操作柜、菌毒种库、细胞库等。•10．原料药：洁净区域内结晶、离心、干燥、粉碎过筛、总混、内包设备等。•11．中药提取：提取、浓缩、洁净区域内浸膏收集、干燥、生药粉碎设备等。•12．其他剂型参照执行。三、关键生产设备的范围（二）各类灭菌设备包括干热灭菌、湿热灭菌、臭氧发生器等（三）药品生产车间工艺布局包括洁净生产区、包装生产区等区域（四）空气净化系统包括净化区域布局、送回风管、高效过滤器、空调机组、温湿度、压差控制设施等。（五）工艺用水系统包括工艺用水制备设施、工艺用水分配管路及其清洗灭菌等。（六）其他关键生产设备四、设备选取的工作流程五、受权人如何行使否决权受权人应积极参与关键生产设备的选取的全过程，不管是否参与项目小组，都应按照验证的要求对设备选取的各个阶段提出要求，审核并批准相关标准，监控并批准各个阶段的报告，对于在不同阶段出现的偏差，应组织相关人员进行评估，重点考虑对产品质量带来的潜在威胁，以及GMP原则的符合性、生产能力符合性、操作的便利性以及安全性等。五、受权人如何行使否决权•在订购前，受权人应参与设备调研和供应商审计，审查并批准相关的用户需求标准（URSUserrequirementspecification），审核功能标准（FSFunctionalSpecifications）和设计标准（DSDesignSpecifications），在订购过程中进行设计确认（DQ）和工厂接收测试（FATFactoryacceptencetesting），在安装调试和验收阶段进行现场接收测试（SATSiteacceptencetesting）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ），最终批准设备的使用。五、受权人如何行使否决权在设备订购前，受权人应积极参与供应商的资格审计和设备调研工作，在调研的基础上，企业根据当前的技术水平和企业的实际需求以及经济实力，组织专人编制适合企业自身需要的用户需求标准（URS），受权人应审查批准相关的URS，没有受权人审查批准的URS，企业不得进行订购，受权人审查批准URS后，相关采购部门应严格按照URS的要求选择供应商，否则应予以否决，提请企业不得选购。五、受权人如何行使否决权在订购过程中，应审核供应商对URS符合情况，对于产生的偏离进行评估，确认