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主讲人：孙亚洲2016.5.21-22武汉11985年7月--1998年1月国家医药管理局中国医药研究开发中心制剂室1998年2月－1999年3月北京红惠医药发展有限公司药物研究所任所长1999年4月－2003年4月北京巨能实业有限公司生命技术中心任副主任2003年4月－2005年8月北京昭衍博纳生物技术有限公司总经理2005年8月-至今北京亚欣保诚医药科技有限公司总经理兼任合资成立的长沙晶易以及长沙三友医药科技有限公司技术总监2015年8月起兼职湖南省试验动物中心（GLP评价中心）副主任兼药学部负责人担任北京锐业制药、北京柏雅联合药物研究所、北京颐悦医药科技、南京海辰药业、上海通用药业、江西珍视明药业、千金湘江药业等公司的研发技术顾问；华润三九集团、山东新华制药等公司技术专家团队成员电话：13810652665邮箱：3810652665@126.com3主要内容CTD格式的特点、与国外的差异性及常见问题1模块三—原料药的CTD资料及解析2制剂的CTD资料及解析3结语4CTD格式注册资料的形成背景及基本构成541、国际形成背景1.1人用药品注册技术要求国际协调会，即ICH—建立：1990年由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业发起成立（InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse，简称ICH）—目标之一：对不同国家的药品注册建立统一的要求51.2CTD，即“通用技术文件”—是ICH为协调统一ICH地区注册申报资料的格式而制定（CommonTechnicalDocument，简称CTD）—形成时间：2000年11月起草，2002年9月修订发布（ICHM4），—国际地位：2003年7月，欧盟和日本将其作为提交新药注册申请资料的强制格式；FDA强烈推荐采用CTD格式提交NDAs（新药申请）资料；加拿大、澳大利亚等非ICH成员国均接受CTD格式的申报资料；目前，CTD文件已成为国际公认的文件编写格式，是向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件。1.3CTD资料的构成—由五大模块构成；—模块1具有地区特异性，模块2、3、4和5在各个地区是统一的。67模块1：行政信息和法规信息包括那些对各地区特殊的文件，例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定。如中国的各种申请表模块2：CTD文件概述本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，必须由合格的和有经验的专家来担任文件编写工作。—相当于但≠“研究信息汇总表”（增加了内容和要求）模块3：质量部分文件---大药学的质量体系理念！提供药物在化学、制剂和质量、稳定性等方面的内容。---相当于“化学药品新注册分类申报资料要求（试行）”第一部分的（三）药学研究资料，资料12（3.2.S）-13（3.2.P）；第二部分的（二）原料药10.（3.2.S）和（三）制剂的12.（3.2.P）模块4：非临床研究报告文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学试验方面的内容。---相当于“化学药品新注册分类申报资料要求（试行）”第一部分的（四）非临床研究资料；第二部分的14.制剂非临床研究申报资料（取消了原附件二的16号药理毒理综述资料）模块5：临床研究报告---相当于“化学药品新注册分类申报资料要求（试行）”第一部分的（五）临床试验资料；第二部分的16.制剂临床试验申报资料（取消了原附件二的28号临床综述资料。---不理解为何取消综述资料！这样的话：“原研药必须要有充分、完整的安全性、有效性资料”从何处体现？892.1第一阶段实施依据：国食药监注[2010]387号--“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”时间：2010年09月25日发布执行目的：为提高我国药物研发的质量和水平，逐步实现与国际接轨。制定依据：研究ICH的CTD基础上，结合我国药物研发的实际情况制定。特点和范围：（1）附件2化学药品注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药学部分申报资料；（2）原附件2与CTD格式并存，但推荐采用CTD。产生的问题：因中国特有的“两报两批制”等，临床注册也采用CTD格式，在资料的结构方面存在缺陷，影响完整性和充分性！2.2第二阶段（1）2015年11月27日重新发布：“食品药品监管总局办公厅关于征求化学仿制药CTD格式申报资料撰写要求意见的通知”食药监办药化管函〔2015〕737号。（2）2016年05月04日发布：总局关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告（2016年第80号），作为《化学药品注册分类改革工作方案》（2016年第51号通告发布）的配套文件；并发布：总局关于启用新版药品注册申请表报盘程序的公告（2016年第95号）启用新的报盘程序。---由并用改变为药学部分资料“强制实行CTD格式”！---CTD格式申报资料的适用范围大幅扩大：1、2、3、5.1类化学药品的临床试验申请和生产注册申请均需按照CTD格式整理、提交药学部分的研究资料和图谱；4、5.2类化学药品的注册申报均需按照CTD格式整理，提交药学、临床试验的申报资料。---对需要临床注册的1、2、3、5.1类和直接注册生产的4、5.2类根据各自的特点，按照不同要求分别列出。102.3综述部分资料项目的变化1.药品名称。2.证明性文件。2.1注册分类1、2、3类/或注册分类4类证明性文件2.2注册分类5.1类/或5.2类证明性文件变化：增加“应提供辅料的合法来源证明文件”3.立题目的与依据。4.自评估报告。（新增加）并要求“申请人应建立科学委员会”实质：“自己先拿出科学依据说服自己是否可以申报”；不能总是以“自家的孩子最好”的心态评估项目！5.上市许可人信息。（新增加）个人认为对“兴高采烈”以为是科技人员的“春天到来了”的科研单位及个人，此项新政至少近年内是个“挂在驴子眼前的胡萝卜—可望不可即”！116.原研药品信息。（新增加）定义：原研药品为“境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品”。---第3类和第4类均是要求“仿制已在境外/或境内上市原研药品的药品”。均要求：具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的原料药及其制剂。---第2类改良型药物也是要在原研药的基础上进行改良，且要体现出“临床优势”，但不要与临床效果“划等号”！---原研药品信息表中对于原研药的质量标准项下：（如有，请提供）！一次性进口也将要与此一致。7.药品说明书、起草说明及相关参考文献。8.包装、标签设计样稿。12—与国外的CTD资料大同下有显著不同！新药板块：仿制境内/外未上市原研药品的药品，且要求具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的原料药及其制剂。限定在仿原研药品！仿制药一致性评价板块：仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。参比制剂可为原研药品或国际公认的同种药物；且去除了规格一致的要求其中的深意彰显出国家局高瞻远瞩的顶层设计！！！---2016年03月16日发布的“化学药品注册分类改革工作方案解读”中的解读：无法追溯或者原研药品已经撤市的，建议不再申请仿制；如坚持提出仿制药申请，原则上不能以仿制药的技术要求予以批准，应按照新药的要求开展相关研究。此类药物说明已是早年（至少约20年以前）上市，已有更新更好的药物替代。因此不支持在新药注册中批准已被市场和临床淘汰的“已处于低水平的药物”。---在另一战略板块国内已上市药物的仿制药一致性评价中去解决“老原研药”的需求问题！---而以前存在的大量已上市改规格品种，如按新分类的原研药定义，则无法进行一致性评价！因此国家局在政策中留有口子。体现“新药注册”中的“新”字新3和4类划归到“仿制药”范畴。《药品注册管理办法》局令28号第五章仿制药的申报与审批第七十三条：仿制药申请人应当是药品生产企业，其申请的药品应当与《药品生产许可证》载明的生产范围一致。---规定仿制药只能由药品生产企业注册，就是说：研究院所不可以注册申报新3类，仅能以“上市许可人”身份注册，但该注册也需要同时绑定生产企业！---另新的技术要求也规定注册生产批次和等效性批次必须在今后商业化大生产的生产线上制备，且有最低批量的要求！同样堵死了研究单位注册的可能性！！4、注册申请人的变化及对研发机构的巨大影响众多的以做“老3类”为主的研究单位如何转变，适应新的政策而生存？？？161、最主要的特点：模块化3.2.S原料药3.2.S.2生产信息3.2.S.2.1生产商3.2.S.2.2生产工艺和过程控制3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制3.2.S.2.5工艺验证和评价3.2.S.2.6生产工艺的开发3.2.S.1基本信息3.2.S.1.1药品名称3.2.S.1.2结构3.2.S.1.3理化性质172.学习CTD资料的原因及指导思想方面的差异性原因：药品注册、生产、营销是建立在大量药品法规基础之上的综合性专业技术。---不懂专业难以“正确”理解法规；不懂法规是在“瞎做”药品开发。如无或在建生产线，在其它企业制备申报生产注册的样品用于质量和稳定性研究等，核查时建成生产线在本企业完成-“抢时间---不可以！”必须在本企业生产线完成。差异性：（1）国外是只发布相关的指导原则，申请人按照要求从科学性角度自主设计研究内容，以结果证明其科学性和可行性！（2）国内因长期进行仿制药开发，绝大部分研究人员只会“做药学研究”，仅从药学角度考虑问题，把药学开发等同于药品开发，而且药学的研究水平也与国外的差距巨大！---指导原则看不明白，希望药审中心给出每项试验的具体方法，照搬即可，一个模式来开发所有品种。---以多、快、省，以及做“独家的差异化”品种的心态和目的VS科学性和可行性！3.资料整理要求3.1按照模块目录次序整理资料—“八股文式”会有多处的重复，但各处的目的和重点不同。3.2不得删除模块项目编号和名称，如果对应项目无相关信息或研究资料，在模块下注明原因即可（“无相关研究内容”或“不适用”）—“照妖镜式”3.3试验设计和结果尽量表格化、数据化—“体现研究思路、简洁化、数据说话、结果分析！”184.1适用于申报生产注册4.2先给出研究结果，后陈述详细具体研究过程，并附支持性试验数据。如方法学验证：验证结论→依据和思路→研究过程、数据结果和结果分析。4.3将杂质分析单独列出，强化了对杂质谱的分析在各个项目对杂质详细研究的基础上，再单列出专门的序号进行总结分析；而不是把杂质的所有试验研究整理在此处。194.资料特点撰写申报资料的关注点：逻辑性；全面性；可追溯性---呈现研究思路和依据、详细过程、结果和分析总结，重点是最终确定的（处方）工艺、质量标准的相关内容，摸索实现最终目标的过程简单总结即可。---常见问题：各个项目研究没有思路和依据、分析总结，加大审评人员对项目理解的难度，耗费审评时间，并容易造成得出错误结论。5、原CTD格式资料存在的常见重大问题之一：完成临床或生物等效性后只申报此部分资料，缺乏药学方面的研究资料申报！20技术要求：（1）原临床或生产注册后续的稳定性研究数据资料，以及后期稳定性中出现的超过鉴定限度的杂质的结构信息确认研究等；或注册后再研究的资料。（2）临床试验用样品的相关生产、质量和稳定性方面资料---是真正用于人体上的样品，审评时对其的生产和质量及其重视！（3）注册生产样品（3类药）的相关生产、质量和稳定性方面资料。对CTD资料的误解：以为临床注册即是完成研究，其实CTD资料是指“完整的注册生产的研究资料”！临床注册仅是其中的基础部分！！新的注册法规等效性试验已改为备案制，完成后再注册申报，时间上稳定性试验已处于完成/或即将完成状态，已不