化学药物临床药代动力学研究技术指导原则

指导原则编号：化学药物临床药代动力学研究技术指导原则（第二稿）二○○四年三月十七日【H】GCL1-12目录一、概述………………………………………………………………5二、生物样品分析方法的建立和确证………………………………7（一）常用分析方法………………………………………………...7（二）方法学确证…………………………………………………...81、特异性…………………………………………………………82、标准曲线和定量范围…………………………………………83、定量下限………………………………………………………94、精密度与准确度………………………………………………95、样品稳定性…………………………………………………..106、提取回收率…………………………………………………..107、微生物学和免疫学分析……………………………………..108、方法学质控…………………………………………………..11（三）分析数据的记录与报告提交……………………………….121、方法建立数据………………………………………………..122、样品分析数据………………………………………………..123、其他相关信息………………………………………………..12三、具体内容…………………………………………………………13（一）健康志愿者药代动力学研究………………………………131、单次给药药代动力学研究……………………………………131.1受试者的选择标准………………………………………...1331.1.1健康状况…………………………………………….131.1.2性别………………………………………………….141.1.3年龄和体重………………………………………….141.1.4伦理学要求………………………………………….141.2受试者例数……………………………………………141.3对试验药物的要求………………………………………141.3.1药物质量……………………………………………….141.3.2药品保管……………………………………………….151.4药物剂量…………………………………………………151.5研究步骤…………………………………………………151.6采样点的确定……………………………………………151.7药代动力学参数的估算…………………………………162、多次给药药代动力学研究………………………………….172.1受试者选择标准、例数、试验药物的要求…………….172.2试验药物剂量…………………………………………….172.3研究步骤………………………………………………….172.4采样点的确定…………………………………………….172.5药代动力学参数的估算………………………………….183、进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究…………..….184、药物代谢产物的药代动力学研究……………………………195、药物－药物的药代动力学相互作用研究……………………204（二）患者药代动力学研究……………………………………20（三）特殊人群药代动力学研究………………………………211、肝功能损害患者的药代动力学研究……………………..212、肾功能损害患者的药代动力学研究……………………..223、老年人药代动力学研究…………………………………..234、儿科人群药代动力学研究………………………………..23（四）不同个体、种族的药代动力学研究……………………..24（五）药代动力学与药效动力学的相关性研究………………24四、临床药代动力学研究与合理用药……….…………………….24五、参考文献………………………………………………………..26六、起草说明………………………………………………………..27七、著者……………………………………………………………..295一、概述新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律。对药物上述处置过程的研究，是全面认识人体与药物间相互作用不可或缺的重要组成部分；既是临床制定合理用药方案、亦是个体化药物治疗的科学依据。在药物临床试验阶段，创新药物的临床药代动力学研究主要涉及如下内容：1、健康志愿者药代动力学研究在药物临床试验的起始期，以健康志愿者为受试对象进行的单次给药、多次给药的药代动力学研究和进食对口服药物药代动力学影响研究，旨在阐明新药制剂不同剂量水平的吸收、分布、代谢和排泄特征及进食状态对口服药物吸收过程的影响，是新药临床药代动力学的基础性研究，是制定临床试验用药方案的依据。药物代谢产物的药代动力学研究，首先要比较在人体内与动物体内代谢转化是否一致；对人体内具有药理活性的主要代谢产物，应同时进行其临床药代动力学研究。药物－药物的药代动力学相互作用研究，阐明新药在治疗相关适应症条件下，药物相互作用对其药代动力学的影响。该研究一般可在Ⅳ期临床阶段进行，如临床前研究已提示有明显相互作用，应在临床试验阶段进行药物－药物药代动力学相互作用的研究。2、药物相关适应症患者的药代动力学研究结合药物对照性临床试验进行的此项研究，旨在初步明确在相应疾6病状态下的药代动力学特点，为指导临床合理用药服务。3、特殊人群药代动力学研究肝或肾功能损害患者的药代动力学研究是药品研发单位根据所开发药品的特点有计划进行的专项研究，以阐明患者在代谢或排泄功能障碍的病理条件下，药物临床药代动力学的变化情况，为上述病理状态下用药方案的调整提供依据。老年或儿童患者的药代动力学研究是根据药品所适用的适应症由药品研发单位在药品开发过程中有计划进行的专项研究，目的是阐明老年或儿童患者的药代动力学特征，为老年或儿童患者的合理用药提供依据。遗传因素对药物代谢动力学影响的研究是以阐明药物代谢的个体差异及种族差异为目的的，以利临床实施个体化药物治疗及不同种族患者临床用药方案的调整。4、药代动力学与药效动力学的相关性研究该项研究除探索相关性的特征、治疗血药浓度范围、中毒浓度外，还应确定是否纳入临床治疗药物监测的范畴，从而进一步提供安全、有效用药依据。上述研究内容反映了新药临床药代动力学研究的基础要求。在新药研发实践中，可结合新药临床试验分期分阶段逐步实施，以期阐明临床实践所关注的该药药代动力学的基本特征，为临床合理用药奠定基础。本技术指导原则的颁布实施，旨在规范新药临床药代动力学研究的7技术要求，为研究者提供相关技术参考，亦为新药注册管理、申报资料的技术审评提供科学依据。鉴于不同类型药物的临床药代动力学特征各不相同，故应根据所研究品种的实际情况进行综合分析，确定不同阶段所拟研究的具体内容，合理设计试验方案，采用科学可行的实验技术，实施相关研究，并作出综合性评价，为临床合理用药提供科学依据。二、生物样品分析方法的建立和确证由于生物样品一般来自全血、血清、血浆、尿液或其他组织，具有取样量少、药物浓度低、内源性物质的干扰多（如激素、维生素、胆汁以及可能同服的其他药物）以及个体的差异大等特点，因此必须建立灵敏、专一、精确、可靠的生物样品定量分析方法，并对方法进行确证。（一）常用分析方法目前常用的几种分析方法有：（1）色谱法：气相色谱法(GC)、高效液相色谱法(HPLC)、色谱－质谱联用法（LC－MS、LC-MS-MS，GC-MS，GC-MS-MS）等，可用于大多数药物的检测；（2）免疫学方法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光免疫分析法等，多用于蛋白质多肽类物质检测；（3）微生物学方法，主要用于抗生素药物的测定。从目前发展看，生物样品的分析一般首选色谱法，如HPLC、GC法或LC－MS、GC－MS法，这类方法灵敏度、特异性、准确性一般都能适应临床药代动力学研究的需要，多数实验室也具备条件，因此应用最广，大约90%的药物浓度测定可以用色谱法来完成。具体选用何种分析8方法应根据药物的化学结构、理化性质、仪器条件以及借鉴文献方法多方面因素来考虑确定。（二）方法学确证（MethodValidation）建立可靠的和可重复的定量分析方法是进行临床药代动力学研究的关键之一。为了保证分析方法可靠，必须对方法进行充分验证，一般应进行以下几方面的考察：1、特异性(Specificity)特异性是指在样品中存在干扰成分的情况下，分析方法能够准确、专一地测定分析物的能力。必须证明所测定物质是受试药品的原形药物或特定活性代谢物，生物样品所含内源性物质和相应代谢物、降解产物不得干扰对样品的测定，如果有几个分析物，应保证每一个分析物都不被干扰。应确定保证分析方法的最佳检测条件。对于色谱法至少要考察6个不同来源空白生物样品色谱图、空白生物样品外加对照物质色谱图（注明浓度）及用药后的生物样品色谱图。采用LC-MS、LC-MS/MS法时应注意考察分析过程中的介质效应。2、标准曲线和定量范围（CalibrationCurve）标准曲线反映了所测定物质浓度与仪器响应值之间的关系，一般用回归分析法（如用加权最小二乘法等）所得的回归方程来评价。应提供标准曲线的线性方程和相关系数，说明其线性相关程度。标准曲线高低浓度范围为定量范围，在定量范围内浓度测定结果应达到试验要求的精密度和准确度。配制标准样品应使用与待测样品相同生物介质，不同生物样品应配9制标准样品制备各自的标准曲线，用于建立标准曲线的标准浓度个数取决于分析物可能的浓度范围和分析物/响应值关系的性质。必须至少用6个浓度建立标准曲线，对于非线性相关可能需要更多浓度点。定量范围要能覆盖全部待测的生物样品浓度范围，不得用定量范围外推的方法求算未知样品的浓度。建立标准曲线时应随行空白生物样品，但计算时不包括该点，仅用于评价干扰。当线性范围较宽的时候，推荐采用加权的方法对标准曲线进行计算，以使低浓度点计算得比较准确。3、定量下限（LowerLimitofquantitation，LLOQ）定量下限是标准曲线上的最低浓度点，表示测定样品中符合准确度和精密度要求的最低药物浓度。LLOQ应能满足测定3～5个消除半衰期时样品中的药物浓度或能检测出Cmax的1/10～1/20的药物浓度。其准确度应在真实浓度的80%～120%范围内，RSD应小于20%。应由至少5个标准样品测试结果证明。4、精密度与准确度（PrecisionandAccuracy）精密度是指在确定的分析条件下，相同介质中相同浓度样品的一系列测量值的分散程度。通常用质控样品的批内和批间相对标准差（RSD）来考察方法的精密度。一般RSD应小于15％，在LLOQ附近RSD应小于20％。准确度是指在确定的分析条件下，测得的生物样品浓度与真实浓度的接近程度(即质控样品的实测浓度与真实浓度的偏差)，重复测定已知浓度分析物样品可获得准确度。一般应在85％～115％范围内(一般偏差应少于15％)，在LLOQ附近应在80％～120％范围内。10一般要求选择高、中、低3个浓度的质控样品同时进行方法的精密度和准确度考察。低浓度通常选择在LLOQ的3倍以内；高浓度接近于标准曲线的上限；中间选一个浓度。在测定批内精密度时，每一浓度至少制备并测定5个样品。为获得批间精密度应至少在不同天连续制备并测定3个分析批，至少45个样品。5、样品稳定性(Stability)根据具体情况，对含药生物样品在室温、冰冻和冻融条件下以及不同存放时间进行稳定性考察，以确定生物样品的存放条件和时间。还应注意考察储备液的稳定性以及样品处理后的溶液中分析物的稳定性，以保证检测结果的准确性和重现性。6、提取回收率从生物样本基质中回收得到分析物质的响应值除以标准品产生的响应值即为分析物的提取回收率。也可以说是将供试生物样品中分析物提取出来供分析的比例。应考察高、中、低3个浓度的提取回收率，其结果应当一致、精密和可重现。7、微生物学和免疫学分析上述分析方法确证的很多参数和原则也适用于微生物学或免疫学分析，但在方法确证中应考虑到它们的一些特殊之处。微生物学或免疫学分析的标准曲线本质上是非线性的，所以应采用比化学分析更多的浓度点来建立标准曲线。结果的准确度是关键的因素，如果重复测定能够改善准确度，则应在方法确证和未知样品