真两性畸形的诊断与治疗

真两性畸形的诊断与治疗一、人的性别异常人的性别•人的性别可有6种分类–染色体性别：XYXX–性腺性别：睾丸卵巢–内外生殖器性别：•输精管、附睾、前列腺、阴茎、阴囊•输卵管、子宫、阴道、阴蒂、大小阴唇–性激素性别：雄激素雌激素–社会性别：男性女性–心理性别：个人的性格、行为、性欲等性别的影响因素•性染色体是决定性别的根本因素。性染色体决定性腺性别；性腺决定激素性别、生殖器性别（表型）•生殖器的发育也与常染色体有关，受遗传因素、激素水平影响•心理性别、社会性别也与社会环境、教育等因素有关性别异常•生殖器官表现不为典型男/女生殖器官，或与其染色体、性腺的性别不符，称为性别异常•大多数属于先天性病变，但少数情况与后天性因素有关（产生激素的肿瘤）性别异常的分类——吴阶平•遗传性别异常–性腺发育不全（Turner’ssyndrome）–真两性体–混合性腺发育不全–曲细精管发育不全（Klinefelter’ssyndrome）–性逆转征•性腺分化异常–单纯性腺发育不全–睾丸缺如•性别表型异常–女性假两性体–女性表型发育异常–男性假两性体性别异常的分类——Shearman•染色体水平–Turner’ssyndrome、X染色体的嵌合与缺失等•性腺水平–真两性畸形、真性腺发育不全等•终末器官抵抗–雄激素受体缺损、睾丸女性化等•女性雌雄间性–先天性肾上腺皮质增生、外源性雌激素等性别异常的分类——新方法•性染色体异常–先天性卵巢发育不全（Turner’ssyndrome）–XO/XY性腺发育不全–超雌（47，XXX）–曲细精管发育不全–真两性畸形（如46，XX/47，XXY等）•性腺发育异常–XY单纯性腺发育不全–XX单纯性腺发育不全–睾丸退化–真两性畸形（染色体正常，性腺为真两性）•性激素与功能异常–雄激素过多，雄激素缺乏，雄激素功能异常性别异常与肿瘤•肿瘤在发育不全的睾丸中最为多见•肿瘤的类型多样，以生殖细胞来源为多见•肿瘤最多见于XY单纯性腺发育不全二、真两性畸形真两性畸形（Truehermphroditism）•真两性畸形指体内同时存在卵巢和睾丸两种性腺组织，两种组织可分别在两侧或在同一个性腺内（卵睾）•外生殖器常具有不同程度的两性特点，大都有长度不等的阴茎体，约3/4被当作男孩抚养•在5岁前的确诊率仅有20%真两性畸形的性腺表现型•一侧为卵睾，对侧为睾丸或卵巢–约占50%•一侧为睾丸，对侧为卵巢–约占30%•双侧均为卵睾–约占20%卵睾（Ovotestes）•卵睾指在同一性腺中，蒹有睾丸和卵巢组织。一般在两种组织间有明显分界•在真两性畸形中是最常见的性腺类型•卵睾体内的卵巢组织通常多于睾丸组织，多数位于正常的卵巢位置•若睾丸组织多于卵巢组织，则卵睾位置多下降，位于腹股沟、阴囊或阴唇处•卵睾内卵巢组织正常发育，而睾丸组织有不同程度的发育不良真两性畸形的外生殖器表现型•男性型–都伴有不同程度的尿道下裂，多数有隐睾（易误诊为单纯尿道下裂合并隐睾）•女性型–都伴有阴蒂肥大、大阴唇发育不良如阴囊皮肤•混合型–介于不同程度的男性、女性之间真两性畸形的内生殖器表现型•内生殖器的发育程度不一，多数患者发育成不全子宫（单角子宫、仅有子宫体等），仅10%子宫正常•阴道多表现为婴儿型，部分阴道缺如•约50%患者有前列腺存在真两性畸形的核型•46，XX60%•46，XY20%•嵌合体20%46，XX/46，XY45，X0/46，XY46，XX/47，XXY……三、真两性畸形的病因病因•不同核型的产生具有不同的机制•1、46，XXX-Y异常交换学说其他基因突变•2、46，XYSRY基因点突变、移码突变或缺失其他基因突变•3、嵌合体性单合子镶嵌：性染色体分裂时错误非单合子镶嵌：受精卵融合、二次受精与性分化有关的基因——SRY基因•1990年Sinclair发现，命名为“性别决定区域Y基因”，即“SRY基因”•位于Y染色体短臂末端，序列高度保守•仅在睾丸中表达，且表达时间在性分化之前•SRY基因决定睾丸分化，诱导睾丸组织产生，与性别决定有关与性分化有关的基因——其他基因•Ogata、Washburn、Bennett分别发现X染色体、17号染色体、9号染色体上存在影响睾丸分化基因•McElreavey提出性别决定可能是以SRY基因为主，常染色体、性染色体上多个基因协调参与的调控模式病因——核型：46，XX•1、X-Y交换学说–在精子中X与Y染色体发生重组，使SRY基因移位到X染色体上，形成X-SRY精子–受精后产生XX-SRY合子，使某些细胞表达SRY基因的活性，诱导睾丸组织产生–X-Y交换的结果是产生46，XX男性（80%）或46，XX真两性畸形（10%）病因——核型：46，XX•2、其他基因突变–性别决定可能是以SRY基因为主，常染色体、性染色体上多个基因协调参与的调控模式–若参与性别调控的某个其他基因发生突变而自行表达，且表达不完全，导致睾丸发育不全，则产生无X-SRY的真两性畸形病因——核型：46，XY•1、SRY基因点突变、移码突变或基因缺失–SRY基因无功能，导致睾丸分化过程受阻•2、其他基因突变–X染色体、常染色体上与性别分化有关的基因突变，使SRY调控的基因脱离SRY作用，导致睾丸分化异常病因——核型：嵌合体•1、单合子性染色体镶嵌：–受精卵在有丝分裂时性染色体不分离或丢失–往往产生45，X0/46，XY–两组细胞系起源于同一个祖细胞•2、非单合子性染色体镶嵌：–受精卵融合、二次受精–往往产生46，XX/46，XY–两组细胞系起源于不同的祖细胞真两性畸形根据病因分类•性染色体表型异常–嵌合体（45，X0/46，XY等）•性染色体表型正常，实质异常–46，XX-SRY和46，XY•性染色体表型、实质均正常，其他基因变异导致–46，XX和46，XY四、真两性畸形的诊断诊断•临床表现•专科体检•辅助检查–影像学检查–内分泌学检查–染色体核型检查–性腺组织学检查临床表现——幼儿期•“男孩”：–外生殖器有明显异常，均具有长度不等的“阴茎体”–均有不同程度的尿道下裂–半数患者伴有隐睾和疝，疝中可有性腺•“女孩”：–外生殖器有明显异常，具有“阴唇、阴蒂”–腹股沟疝、腹股沟包块、疝中可有子宫临床表现——青春期•“男孩”：–乳房发育（约94.5%）–“月经来潮”或“周期性血尿”（约50%）–其他第二性征女性表现，如：声调、皮下脂肪丰富等•“女孩”：–阴蒂肥大、大阴唇状如阴囊、无阴道或阴道婴儿型–闭经或周期性腹痛–其他第二性征男性表现，如：胡须、喉结等高度提示真两性畸形的临床表现•外生殖器非男非女•存在一侧或双侧隐睾，尤其是隐睾合并尿道下裂•青春期男子乳房发育•青春期出现周期性血尿、周期性腹痛或原发性闭经诊断——专科体检•阴囊、大阴唇、腹股沟区包块的触诊–质地柔软、界限清楚、有压痛可能是睾丸–质地较硬、表面呈结节状可能是卵巢–一端软、一端硬可能是卵睾•肛门或阴道指诊–有无子宫颈、子宫及前列腺•观察尿道口、阴道或尿生殖窦–注意其相互关系，必要时用内窥镜诊断——影像学检查•经阴道逆行造影–可见阴道、子宫、一侧输卵管•排尿性尿道造影–可显示尿生殖窦和阴道袋•B超、CT–了解性腺的存在、位置诊断——内分泌检查•尿17-酮类固醇–真两性畸形水平正常–升高见于先天肾上腺增生所导致的女性假两性畸形•睾酮、双氢睾酮（DHT）–真两性畸形水平正常–降低见于睾酮或DHT合成障碍所导致的男性假两性畸形诊断——染色体核型检查•染色体核型异常可高度提示，但不能确诊为真两性畸形•嵌合体型•46，XX–注意鉴别女性假两性畸形•46，XY–注意鉴别男性假两性畸形诊断——性腺组织学检查•是确诊为真两性畸形的最终依据•开腹探察、性腺活检术•经腹腔镜性腺活检术五、真两性畸形的处理原则基本原则•争取早期诊断，早期治疗•合理的性别选择•手术治疗–性腺切除术–外生殖器再造手术•性激素治疗•随访和心理治疗治疗——早期诊断、早期治疗•5岁前的确诊率仅有20%•在18个月之前改变性别对心理影响不大；年龄超过2岁半之后改变性别会引起严重的心理问题•注重对新生儿进行会阴部检查–外生殖器有明显异常–男新生儿有隐睾、尿道下裂、阴茎过小等–女新生儿有腹股沟疝、腹股沟包块、阴蒂肥大等治疗——合理的性别选择•性别选择最主要依据外生殖器形态和心理性别，同时参考性腺、染色体核型等•年龄较大或已至青春期患者，要结合其本人和家属意愿，争取和社会性别一致•多数学者认为适合做女性抚养–塑造功能性阴道远比有功能的阴茎较容易–卵巢多发育较好，有生育可能；睾丸多发育不良，很少有生育力–具有合适大小阴茎者可考虑做男性抚养治疗——手术治疗•1、性腺切除术–女性：切除所有睾丸组织，包括卵睾的睾丸端，保留卵巢组织–男性：切除所有卵巢组织，卵睾应将一小片睾丸组织和卵巢部分一起切除。留下的腹股沟睾丸组织固定于阴囊–混合性卵睾、腹腔卵睾（恶变率1.9—2.6%）均应全部切除治疗——手术治疗•2、外生殖器再造术–女性：阴蒂、阴唇成型术、阴道成型术，乳房增大术等–男性：子宫、输卵管切除术（阴道可不切除），阴茎再造、阴囊再造及睾丸假体植入术，乳房切除术等治疗——性激素治疗•保留部分性腺组织者，根据其血浆性激素水平，可适当补充性激素•完全性腺切除者，应予完全性激素替代治疗治疗——随访和心理治疗•随访–对保存性腺者，应长期随访，注意有无相反性腺残留或性腺肿瘤发生•心理治疗–社会性别、心理性别的再塑