IgA肾病

儿童IgA肾病儿科肾脏IgA肾病（IgAnephropathy，IgAN）是一组具有共同免疫病理特征的临床—病理综合征。凡肾活检免疫荧光显示沉积于肾小球系膜区的免疫球蛋白以IgA为主，排除了红斑狼疮，过敏性紫癜肾炎和肝脏病（尤其肝硬化）等疾病后即可诊断本病。免疫荧光光镜系膜增生IgA肾病的临床表现一、血尿（80～90%）诱因：上呼吸道感染、扁桃体炎、剧烈运动、食物；表现：持续/间歇镜下血尿；肉眼血尿复发性/持续起病；伴发症状：腰痛、腹痛、尿频尿急；位相镜检：多形或多形+正形（双相）；二、肾病综合征（10%～20%）皮质激素耐药，少数皮质激素反应（病理：MCD）三、其它：急性肾炎、持续血尿、蛋白尿（迁延性肾炎）、急进性肾炎、慢性肾炎儿童IgA肾病临床表现全国统计NO(％)上二医大NO(％)南京总院NO(％)中山医NO(％)血尿肾病综合征急性肾炎血尿/蛋白尿*急进性肾炎/ARF其它66(39.5)39(23.2)21(12.5)30(17.8)2(1.2)10(6.0)99(91.6)13(12.0)2(1.9)5(4.8)44(60.0)17(23.0)10(14.0)3(4.0)76(66.1)12(10.4)7(6.1)12(10.4)7(6.1)1(0.9)总例数16810874115*包括迁延性肾炎WHOIgAN组织学分级Ⅰ级轻微病变Ⅱ级微小病变（MCD）+少量局部、节段性增生Ⅲ级局灶、节段性肾炎，50%肾小球显著变化，偶有灶性间质性水肿和轻度炎症细胞浸润Ⅳ级弥漫性系膜损害伴增生和硬化，50%肾小球粘连和新月体，明显小管萎缩和间质炎症Ⅴ级弥漫硬化型肾小球肾炎，80%肾小球性球硬化、玻璃样变，球囊黏连，50%小球新月体形成，小管间质病变更重。Lee分级系统分级肾小球病变小管－间质病变Ⅰ级绝大多数正常，偶偶轻度系膜无增宽（节段）伴/不伴细胞增生Ⅱ级肾小球局灶性系膜增生和硬化无（＜50％），罕见新月体Ⅲ级肾小球弥漫性系膜增生和增宽局灶间质水肿，偶见（偶尔局灶节段），偶见新月体炎症细胞浸润，罕见和粘连小管萎缩Ⅳ级肾小球重度弥漫性系膜增生和小管萎缩，间质炎症硬化，部分或全部肾小球硬化，细胞浸润，偶见间质可见新月体（＜40％）泡沫细胞Ⅴ级病变性质类似Ⅳ级，但更严重，类似Ⅳ级病变，但肾小球新月体形成（＞45％）更严重Hass分类系统亚型肾小球病变小管－间质病变Ⅰ（轻微病变）肾小球仅有轻度系膜细胞增生，无节段性硬化，无病变无新月体Ⅱ（FSGS样病变）肾小球显现类似特发性FSGS样改变，伴肾小球无病变系膜细胞轻度增生，无新月体Ⅲ（局灶增生性肾50％左右的肾小球细胞增生，细胞增生最初可仅无病变小球肾炎）限于系膜区，或可由于毛细血管内细胞增生致肾小球毛细血管袢阻塞。可见新月体。绝大多数Ⅲ型病变示肾小球节段细胞增生Ⅳ（弥漫增生性肾＞50％的肾小球细胞增生，象Ⅲ型病变一样细胞皮质小管的40％以上小球肾炎增生可是节段性或球性，可见新月体萎缩或小管数目减少（PAS）Ⅴ（晚期慢性肾小40％以上肾小球球性硬化，可表现为上述各种肾皮质小管的40％以上肾炎）小球病变萎缩或小管数目减少（PAS）病因与发病机制环境因素—呼吸道、胃肠道抗原刺激黏膜吸收抗原↑呼吸道、肠道淋巴细胞—浆细胞产生IgA↑肝、脾网状内皮清除IgA—IgAIC↓肾小球系膜IgAIC沉积—免疫炎症反应子宫珠蛋白（uteroglobin）缺陷抗原成分呼吸道/肠道细菌、病毒、食物抗原肾小球内检测到常见病毒（CMV、HV、EBV）、细菌★★★副流感嗜血菌（Haemophilusparainfluenzae）Suzuki报道IgAN肾小球检测到该菌外膜抗原（OMHP）；血清存在抗OMHP抗体；动物实验致MsPGN和IgA沉积；★★★麦蛋白（gluten）—IgAN存在麦蛋白抗体内肌膜（endomysial）—Pierucci报告44.4%IgA抗EM抗体阳性组织IgA亚型分布IgA1IgA2组织IgA亚型分布IgA1IgA2呼吸道85%15%十二指肠80%20%泪65%35%空肠65%35%乳65%35%回肠55%45%唾液55%45%结肠35%65%IgAN患者血、骨髓、沉积于肾小球的均为IgA1IgA基因位于染色体14，α1和α2区α1—IgA1α2—IgA2IgA1存在由18个氨基酸绞链区IgA2无绞链区IgAN患者IgA1绞链区缺乏丝氨酸和苏氨酸IgA1分子糖基化↓唾液酸(Sialicacid)↓IgA1分子功能缺陷★易相互凝聚为复合物★不能与肝细胞表面无唾液酸糖蛋白受体结合★不能被肝、脾细胞泡饮清除★易与系膜的纤连蛋白（fibronectin）板层蛋白（Laminin）和胶原结合★难以被系膜分解Allen等发现患者B-Cellβ1，3半乳糖基转移酶（galactosyltransferase）活性显著↓子宫珠蛋白（Uteroglobin）（Claracell10-Kdaprotein、胚泡激肽）存在器官：甲状腺、呼吸道、消化道、胰腺、前列腺、乳腺、垂体、睾丸等。也存在于血液和尿。生物学作用：免疫调整（immunomodulatory）抗炎症（anti-inflammatory）免疫抑制作用—自然免疫抑制剂和多功能细胞因子*抑制磷脂酶A2*阻制脂质炎症介质产生*抑制单核细胞和中性粒细胞化学止动和吞噬*遮盖细胞抗原性而改变同种细胞认知—敲除小鼠UG基因和反义转基因可产生类似人IgA肾病肾小球病变无唾液酸、半乳糖基–IgA1凝聚活化补体旁路途径炎症反应IgAN补体激活IgAIC+MsCeLL–特异受体整合素粘NO合成↑细胞因子↑血管因子↑附分子↑(IL-1、6、8，（PGs、TAPDGF、TGFβET、白三烯单核趋化因子）活化因子）免疫炎症反应MsCell↑基质↑硬化新月体形成IgAN细胞因子和炎症介质IgAN自身抗体检测▲抗系膜细胞抗体▲抗（脐静脉）内皮抗体▲抗单链DNA抗体▲抗心脂抗体（以上抗体阳性30%—常伴血清IgA)↑▲IgA类风湿因子阳性率50%▲抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性率低IgAN与HLA–血管紧张素基因多态性家族性IgAN–BW35-DRBI*08（意大利人）散发性IgAN频率↑白人–DQW7（QDB1位）南总–DR4，CW2澳大利亚–BW35301–DRW12日本–DQ4过国英等–DQB1*0302香港–DQ7频率↓英国–DQB1*0201芬兰-DQB1*0602血管紧张素基因ACEDD型多态性易进展为慢性肾衰竭血管紧张素基因M235T多态性易进展血管紧张素I受体基因A1166C易进展血管紧张素MT＆TT基因Ccr降低快，蛋白尿↑小儿IgA肾病长期随访结果报告者(年份)例数随访时间(年)达到ESRDLevy（1985）91＞16（6.6%）Kusumoto（1987）9812±69（9%）Makker（1989）216－18.50Berg（1991）510.4－16.81（2%）Takebayashi（1992）479.3±4.01（2%）Hogg（1994）80＞412（15%）Wyatt（1995）10320（预期）14（13.6%）预后不良预测临床尿蛋白＞2g/d（成人）高血压、肾功能不全病理肾小球严重增生、硬化、新月体、系膜IgG沉积间质纤维化外周血管壁IgA沉积，血管硬化病理分度≥C3预后差遗传HLA–B35、DR4、ACE基因型DDIgAN转归*完全缓解儿童期起病随访到成人期完全缓解为30%Yashikawa（1992）200例儿童随访5年完全缓解为93例（46%）*缓慢渐进性肾功能↓（GFR↓1～3ml/min·y）*肾病综合征GFR↓9ml/min·y*急进性肾功能↓（急进性肾炎）？遗传背景IgA免疫调节缺陷IgA·B细胞↑IC清除缺陷接触抗原淋巴组织IgA↑IgAS·IC系膜区沉积MsPGN★↓抗原★↓抗原吸收★↓IgA与IgAIC水平★↓IgA与IgAIC合成★↓炎症反应治疗对策系膜IgA沉积的发病因素（Claksonetal.1988）IgAN按发病机理治疗机制方法疗效1、↓抗原低抗原食谱↓Upro，↓IC沉积，↓PIgA无谷蛋白食物↓IgAIC扁桃体摘除↓MaH/MiH↓Upro↓PIgA、IgAIC2、↓抗原吸收色甘酸钠（Sato1990）↓Upro强力霉素（Kincaid-Smith）↓MiH机制方法疗效3.↓PIgA-IgAIC苯妥英钠↓PIgA，↓MaH发作氨苯砜无临床病理疗效血浆置换治疗新月体IgAN，改善肾功能，↓PIgAIC↓Upro、HU4.↓IgA/IgAIC合成皮质激素↓Upro，预防/减缓肾免抑剂功能↓机制方法疗效5.↓肾小球免疫皮质激素、免抑剂↓Upro，稳定/改善肾功能炎症反应尿激酶(Miura1989)同上达那唑(Tomino1984)↓Upro，↓肾小球IC沉积鱼油↓Upro，稳定肾功能ACEI/AI1RA↓BP，↓Upro，稳定肾功能机制方法疗效6.其他胰蛋白酶、菠萝酶(？)木瓜酶(？)试用中氟伐他汀（Buemi1999）IVIG（Rostoker1994）↓Upro,↓HU，改善肾功能对IgAN血尿的认识★Kincaid—SmithUrbc106/ml，80%肾活检有新月体★持续重度镜下血尿常有进行性慢性肾小球和间质病变★两次肉眼血尿发作之间有持续镜下血尿预后不好IgAN血尿的治疗扁桃体切除，治疗慢性病灶强力霉素100mg/d×12月（成人）12例中9例MiH↓（7例达正常范围）苯妥英钠降低肉眼血尿发作次数泼尼松25mg/d×4W，12.5mg/d×2W，10mg/d至6月（Kincaid–Smith成人病例）鱼油二十碳五烯酸（eicosapentaenoicacid）二十二碳六烯酸（docosahexanoicacid）-3脂酸花生四烯酸减轻免疫性肾损伤抑制系膜细胞收缩抗血小板凝聚和血管收缩减轻肾小管间质炎症三烯二十酸Mayo肾脏协作研究组报告106例严重IgAN鱼油（EPA1.9g，HDA1.4g）55例橄榄油（对照组）51例SCr↑50%鱼油组6%对照组33%2年后达ESRD鱼油组10%对照组40%Petterson和Kincaid-Smith轻中IgAN报告效果不显著Meta-analysis鱼油稍有统计学意义的保护肾功能作用×2年ACEI/AT1RA治疗IgAN抑制肾组织细胞核因子KappaB的转录降低中性粒细胞和单核细胞诱出因子减轻系膜炎症反应，减少肾小球硬化延长缓激肽（bradykinin）分解→↑系膜胞浆素原（纤溶酶原）→促进基质分解Lossu报告↓Upro39%，加irbesartan（50mg/d）再↓30%单独用AT1RA↓Upro55%Dillon作meta-analysis，7篇中4篇文献有↓Upro效果Bedogna＆Mashio报告儿童IgAN用苯那普利（洛丁新）10mg/d，4例↓Upro50%，6例降20%皮质激素治疗IgAN抑制细胞NFkappaB和AP因子阻止细胞因子转录抑制炎症介质释放皮质激素治疗儿童中度IgAN作者例数治疗随访结果LOE/说明(年份)(年)McEnery4Pred1稳定肾功6-S多数(1973)Qd×1月改善尿Rt为轻病例Andreoli10Pred＋Aza稳定GFR5-S,缺对(1989)×1年↓Upro,照,难以↓活动指数解释结果Welch20PredQd×2W0.5HU不变2-S弱(1992)Qod×10W多数轻度Waldo13Rx长期Pred5.2不再进展3-S(1993)15CQodTanaka18PredQod2改善再次活5-S(1998)×1月,活检检病理Yoshikawa40RxPred＋Aza2改善结果2-S(1999)38C×2年3药组为对照Yoshikawa方案治疗组Pred2mg/kg·d（分次）×4W,Qod×4W1.5mg/kgQod×4W,1mg/kgQod×21MAza2mg/kg·d×24M肝素×4W，华法令×23M双密达莫5mg/kg·d×24M对照组仅用后三药疗效临床—治疗组Upro、