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稳定性数据评价1简介1.1、目的本指南的目的是提供如何使用稳定性数据提出复检期或货架寿命的建议，稳定性数据是按着ICH指导原则Q1A基本原理进行“新原料药和制剂稳定性试验（以下简称母指南）产生的。该指南描述了何时以及如何进行有限外推能够提出药物的复验期或货架寿命，这个复验期或货架寿命是超过长期贮存条件下数据观测范围的。1.2、背景本指南旨在对母指南提供的稳定数据进行简要和有限统计分析评价的指导。虽然母指南指出，回归分析方法是定量分析复验期或估计和建议货架寿命的稳定性数据可以接受的方法，建议使用0.25意义水平进行批量合并统计测试，它包括一些细节。此外母指南没有覆盖的情况是多种因素参与全或减少设计研究。当这个指南达到步骤4，母指南的指标评价部分将成为多余的，因此将被删除。1.3、指导范围作为母指南的附件，本指南的目的是为基于储存条件定量和定性测试属性的稳定性数据评估提出的复检期或保质期提供一个明确的期望解释。本指南概述了建立复验期或基于单个或多个因子和全部或减少设计研究的稳定性数据的货架寿命的建议。ICHQ6A和Q6B为可接受的标准的设定提供了指导。2.指导原则2.1、总则正式的稳定性研究的设计与实行应该遵循母指南。稳定性研究的目的是建立，基于测试至少三个批次的原料药或产品，复检期或货架寿命和标签存储指令适用于所有未来的批量生产和包装在类似情况下的产品。一个系统研究方法，应该包括稳定信息的介绍和评价，其中酌情应该包括，通过物理、化学、生物、微生物的检测结果和特殊剂型的特殊属性（如口服剂型的溶解速率）。有时还要注意审查质量平衡的充分性。应该考虑会导致明显的质量不平衡的因素，例如，降解机制和稳定性指示能力，以及分析程序固有的不确定因素。在复验期或货架寿命之内的个别批次对未来各批检测结果还在验收标准内的影响的不确定度。当被证明是没必要时，本指南中建议的统计方法，可以不作为统计评价的首选。然而，在某些情况下，统计分析可以用于复验期和货架寿命的外推和在其它情况下验证复验期和货架寿命。稳定性数据评价的基本概念是相同的单与多因素研究和全与简化设计研究。正式稳定性数据评价，和适当的支持数据应该被用于确定可能会影响药物或产品的质量和性能的关键属性。每一种特性都要进行独立评价，根据整体评价的结果达到明确产品复验期和货架寿命的目的。复验期和货架寿命应该不超过任何单一属性的预测。附录A中提供的流程图和附录B中提供的一些统计方法，提供了如何分析评价通过一个多因素的全面或简化设计研究得到的用于适当的定量测试属性的长期稳定性数据。用于数据分析的统计方法应该包括稳定性研究设计，为复验期或货架寿命提供有效地统计推断。附录B还提供如何利用回归分析复验期和货架寿命，和统计程序确定不同批次或其他因素的数据合并的例子。提供进一步指导的引用列表，然而例子和参考并不是试图涵盖其它合适的统计方法。一般来说，某些定量的化学特性（如，分析，降解产物，防腐剂含量）对药物或产品可以被假定在长期储存期间遵循零级动力学。这些属性数据是适合于线性回归和混合检测，如附录B所示。定性属性不服从统计分析，微生物特性和一定的定量属性（如，pH，溶解性）一般不服从附录B中所描述类型的统计分析。2.2、数据表示所有特征数据都应该以一定的格式出现（如，表格，图解和描述），对这些数据的评价应该包括在一定的程序中。如果进行统计分析，所用到程序和基本假设模型应该提前声明和说明理由。应该包括统计分析结果表格表示和长期数据的图形表示2.3、外推程序可以利用超出长期数据可用的范围进行有限的外推扩展提出复验期或货架寿命，尤其是在加速条件下观察物明显变化。任何外推都应该考虑到批次放行后可能最坏的情况。外推的做法是使用一个已知的数据来推断未来数据集的信息。一个稳定的数据外推假定相同的变化模式将一致适用于超出可用的数据的长期观测的范围。因此，利用外推法应该合理例如了解降解机理是什么，任何数学模型的拟合优度和存在相关的支持数据。如果预期外推超出了长期可用数据，那么假设变化趋势的正确定至关重要。比如，在估计回归曲线或直线内的可用数据时，数据本身提供一种检查变化趋势的正确性，统计方法用作检测假设曲线或直线的数据拟合优度。不可以完全利用数据内部关系延伸到观测数据长度之外，因此，复验期或货架寿命在外推基础上确定，通常这要长期数据可用就需要进行额外的验证。应该注意包括协议承诺的批时间点符合外推的复验期和货架寿命。2.4复验期或货架寿命的数据评价应该是药物或产品在室温下储存正式稳定性研究所得的数据的系统评价应该按本章所示方法进行。一般情况下，每个属性的稳定性数据应该顺序评估，如果在加速条件下任何一个指标，如果在适当的中间条件，发展趋势和长期变化的趋势，有显著变化。在这种情况下可以适当的确定超出长期数据长度的复验期或货架寿命。2.4.1、在加速条件下无明显变化在加速条件下无明显的变化发生，复验期或货架寿命的确定取决于长期和加速数据的性质2.4.1.1、长期和加速数据有很少或没有随时间变化或没有明显变化长期和加速数据几乎不或不随时间变化和没有或几乎没有明显变化的情况下，药物或产品的各项属性指标在建议的复验期或货架寿命内符合其验收标准，它可能是显而易见的。在这种情况下，通常不需要进行统计分析，但应该提供相应的依据。理由可以是一个对降解机制或缺乏降解的论述，加速试验的相关数据，质量守恒或者其它母指南中定义的支持性数据。外推可以提出长度超过长期可用数据范围以外的复验期或者货架寿命。拟定的复验期或者货架寿命最长可以是长期可用数据的两倍，但是长期可用数据的长度不应超过12个月。2.4.1.2、长期或加速数据随时间变化而变化和有显著变化如果某一属性的长期或加速数据随时间变化或者自身单因素或各因素之间有明显变化，长期稳定数据的统计分析能够用作建立复验期或货架寿命。在不同批次或者其他因素（如，规格，装量，强度）亦或组合因素（如，强度和规格或者装量）之间稳定性差异较大的情况下，制定复验期或者货架寿命应该基于批次、因素、组合因素中所支持的最短周期。当其中的差异容易找到影响因素（如，强度）或者不同保质期能够确定由不同内因决定时，二者选其一。论述应该提供不同产品的整体意义的不同理由。外推建议能够超过长期可用数据；然而，外推程度取决于属性的长期数据是否服从统计分析。*数据不服从统计分析（对某些定性属性或一定程度的定量属性）当提供相关的数据支持时，复验期或货架寿命能够达到长期可用数据的长度或长度的一半，但是长期可用数据不应超过6个月。相关的支持性数据包括通过成熟批次（包括密切相关的处方，比生产稍小的规模或者稳定性批次相似的容器和包装）考察得到满意的长期数据。*数据符合统计分析如果不做统计分析，外推程度应该同上所述（例如，何时提供相关支持性数据，复验期或者货架寿命可以达到长期可用数据长度的0.5到1倍，但是长期可用数据的长度不超过6个月。）然而，如果做统计分析，它能够适当的提出复验期或者货架寿命达到长期可用数据长度的两倍，何时支持通过统计分析的支持性数据，尽管提出的复验期或货架寿命不超过长期可用数据12个月。2.4.2、加速条件下显著变化在加速条件下哪里发生了显著变化，复验期或者货架寿命的制定取决于中间条件稳定性数据，还有长期监测。*接下来的物理变化能够在加速条件下预测出来，在中间条件试验条件下监测没有明显变化（也应该考虑内部相互作用，以确定有没有明显变化）也可以认为没有明显变化；（1）如果熔点能够清楚证明，栓剂软化设计在37℃条件下融化；（2）12各单位的胶囊或者可以明确归于胶连的凝胶包衣片的溶出度不合标准。然而，相分离的半固体剂型在加速条件下可以调用中间条件进行试验。2.4.2.1、中间条件试验无明显变化如果中间条件试验无明显变化，可以进行超出长期可用数据的外推；然而，外推程度取决于长期数据的特性是否符合统计分析。*数据不符合统计分析当有相关数据支持时，基于不服从统计分析的属性提出复验期或货架寿命，但提出的复验期或者货架寿命长度不应超过长期可用数据3个月。*数据服从统计分析如果长期数据服从统计分析，但是不进行相应的分析，外推的程度与上述相同。然而，如果进行了统计分析，可以适当的建议复验期或货架寿命达到长期可用数据的0.5或1倍。当有相关数据支持和统计分析支持时，其长度不要超过长期可用数据长度的6个月。2.4.2.2、中间条件试验有明显变化中间条件试验产生明显变化的，复验期或者货架寿命不超过长期可用数据。此外，可以使用稍短的复验期或货架寿命。如果长期数据出现明显变化，可以利用统计分析对复验期或货架寿命进行重新验证复检。2.5、低于室温下储存的药物或产品复验期或者货架寿命的数据评价2.5.1、拟冰冻冷藏的药物或产品来自计划在冰冻条件下冷藏的数据，按着本文提到的一般室温储存相同的评价方法进行评估，除非在下面的章节中有明确说明的。附录A中提供一个决策树，作为指导的辅助手段。2.5.1.1、拟冷藏的产品在加速条件下无明显变化在加速条件下无明显变化的外推复验期或货架寿命可以超过长期可用数据。复验期或货架寿命可以达到长期可用数据的0.5到1倍，但是其长度不要超过长期可用数据长6个月。2.5.1.2、拟冷藏加速试验产生明显变化如果在加速试验3到6月出现明显变化的情况，复验期或者货架寿命应该基于实际的长期可用数据，不能考虑进行外推。如果明显变化的情况出现在加速试验的前3月，复验期或者货架寿命应该基于实际的长期可用数据，不能进行外推。另外，论述应该解决短时间处于非标签储存条件的影响（如，运输或处理过程中）。如果适用对未来单一批次药物或产品的复验期应该小于3个月。2.5.2拟冷冻冷藏的药物或产品对于拟冷冻冷藏的药物或产品，复验期或者货架寿命应该基于长期储存条件下获得的真实数据。在没有加速储存条件对药物或产品进行冰冻储存，进行单批提高温度检测（5℃±3℃或者25℃±2℃）以适当的时间间隔能说明短期标签以外储存条件的影响（例如，运输或处理过程）。2.5.3、拟在低于-20℃储存的药物或产品对于拟在低于-20℃储存的药物或产品，复验期或货架寿命应该基于在建议长期储存条件下真实获得的数据和进行个别情况评估。2.6一般统计方法在适当的情况下，一个适当的统计方法可以采用原始的程序进行分析基本的长期稳定数据。建立分析的目的，具有高度的置信度，未来所有相同包装、储存条件的各批样品在整个复验期或者货架寿命内定量属性一直符合标准。相同的方法也应该适于各批次的验证或者延长各批次的复验期或货架寿命。回归分析被认为是对定量属性的稳定性数据进行评价和建立复验期或货架寿命合适的方法。属性与时间之间的自然关系确定了数据是否能转化成线性回归分析。通常这种关系可以通过线性或非线性算术或逻辑函数描述。有时一个非线性回归预测能够更好的反应真实的关系。一个合适的复验期或货架寿命的估算方法是分析定量属性回归曲线平均值最早的95%置信极限与认可标准的相交点做对应的时间。对于已知随时间减少的属性，低于95%的单侧置信限应该与接收标准比较。对于已知对时间增加的，高于95%的单侧置信限应该与接受标准比较。对于属性随时间增加或减少的或它们的趋势未知，两侧95%置信限应该与可接受标准的上下限比较。分析数据用到的分析方法应该考虑到稳定性研究设计以对复验期或货架寿命的提出进行有效地统计判断。当与相应的统计检测相结合后，以上方法的描述用于评估单一批次或多个批次的复验期或货架寿命。统计方法的例子分析全部，括号或矩阵设计的稳定数据包括附录B。目前引用的文献在附录B6中可以找到。3.附录附录A：用于估计药物或产品复验期或货架寿命的数据评价决策树（不包括冰冻产品）不全是不全是二者是二者是是否是否否是是否全是不全是全是不全是把所有属性的所有储存条件的稳定性数据列成表格然后单独进行评价加速试验是否有明显变化长期数据是否是很小或无变化无明显变化通常不必要进行统计分析Y=2X但是小于X+12月如果冷藏Y=1.5X但是小于X+6是否要冷藏储存中间条件是否有明显变化是否在前3月有明显变化不可以外推；使用较短的复验期或货架寿命如果长期数据变化明显要进行