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1入职培训学习汇报ICHQ2ValidationofAnalyticalProceduresICHQ3ImpuritiesM7DNAReactive(Mutagenic)Impurities目录2编号内容Q2分析方法验证：内容和方法学Q3杂质Q3A新型原料药中的杂质Q3B新型制剂中到的杂质Q3C残留溶剂指导原则Q3D元素杂质指导原则M7评估和控制药物中的DNA反应（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险1Q2：分析方法验证1.1概述1.1.1目的证明方法适用于预期目的。1.1.2验证方法类型•鉴别试验•杂质含量的定量试验•杂质控制的限度检测试验•原料药或制剂样品中某活性成分或制剂中其他选择组分的定量试验31Q2：分析方法验证1.1概述1.1.3再验证情况1）原料药合成路线变更2）成品组分变更3）分析方法变更。*再验证程度取决于变更性质。41Q2：分析方法验证1.2验证内容5验证内容鉴别试验杂质检测含量-溶解度（检测用）-含量/效力评价参数定量限度准确度-+-+已知加入量的回收率或平均值与可接受真值间的偏差和置信区间精密度-重复性-中间精密度--++1--++1SD，RSD和置信区间专属性2++++根据方法不同而不同检测限--3+-根据方法不同而不同，常见信噪比（3或2:1）定量限-+--根据方法不同而不同，常见信噪比（10:1）线性-+-+相关系数，y轴截距，斜率和剩余平方和范围-+-+贯穿线性、准确度、精密度1Q2：分析方法验证1.2验证内容其他验证内容：•耐用性需适当考虑，评价分析条件变动对分析方法的影响。•系统精密度见相关药典指导–根据方法不同而不同。如HPLC的评价参数：理论板数、分离度、灵敏度、对称因子等。6Q3+M77编号内容Q3杂质Q3A新型原料药中的杂质Q3B新型制剂中到的杂质Q3C残留溶剂指导原则Q3D元素杂质指导原则M7评估和控制药物中的DNA反应（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险2Q3A：新型原料药中的杂质2.1简介2.1.1适用范围本文件旨在为尚未在任何地区或成员国注册的化学合成的新原料药在注册申报时，对杂质研究的内容和限度的确定提供指导。本指导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。2.1.2总体思路•化学方面：确定研究内容•安全性方面：设定杂质限度82Q3A：新型原料药中的杂质2.2杂质分类2.1.1有机杂质包括：起始原料、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂2.1.2无机杂质（ICHQ3D）包括：试剂、配位体、催化剂、重金属或其他残留金属、无机盐或其他物质（例如：助滤剂、活性炭等）2.1.3残留溶剂（ICHQ3C）本指导原则不包括：（1）外源性污染物：可用GMP来控制；（2）多晶型；（3）对映异构体杂质。92Q3A：新型原料药中的杂质2.3杂质报告和控制的合理性2.3.1有机杂质申报者应对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的实际存在的和潜在的杂质进行综述。申报者还应对新原料药中杂质检测的实验室研究工作进行综述。基本思路：基于化学反应和相关条件进行讨论。10需讨论杂质实际杂质潜在杂质合成杂质降解杂质2Q3A：新型原料药中的杂质2.3杂质报告和控制的合理性杂质限度11每日最大剂量1报告阈值2，3鉴定阈值3界定阈值3≤2g/day0.05%0.10%或每天摄入1.0mg（取限度低者）0.15%或每天摄入1.0mg（取限度低者）2g/day0.03%0.05%0.05%[1]每天摄取的新原料药的量[2]更高的报告阈值需要进行科学的评估[3]如果杂质的毒性很大，应适当降低限度值2Q3A：新型原料药中的杂质2.3杂质报告和控制的合理性杂质评估思路12（1）研制期间和拟上市工艺生产的批次出现的杂质或（2）稳定性研究中的降解产物大于报告阈值在申报资料中体现，并提供是否收进质量标准的选择依据是否大于鉴定阈值2Q3A：新型原料药中的杂质2.3杂质报告和控制的合理性杂质评估思路13需结构确证，作为特定杂质（specifiedimpurity）收录入质量标准*是否大于鉴定阈值无需结构确证，作为非特定杂质（unspecifiedimpurity）收录入质量标准否是*若某个杂质的结构无法确证时，申报资料中也应提供对该杂质所进行的不成功的研究工作的综述。2Q3A：新型原料药中的杂质2.4申报资料要求•提供质量标准收录杂质检测项目的选择依据。•杂质的界定需基于相关支持性数据（安全性研究、稳定性研究等），杂质的可接受标准的建立详见ICHQ6A：质量标准部分。•结果显示：数字描述，结果报告至小数点后两位（结果1.0%）或小数点后一位（结果≥1.0%）•质量标准应包括以下杂质检查项：14杂质检查项有关物质特定已鉴别/未鉴别*杂质任何不大于鉴定阈值的非特定杂质总杂残留溶剂无机杂质3Q3B：新型制剂中的杂质3.1简介3.1.1适用范围本原则仅阐述新药制剂中原料药的降解产物或原料药与赋形剂或中间包装密闭系统的反应产物（本原则统一称作“降解产物”）。一般情况下，存在于新原料药中的杂质在新药制剂中不需要监控，除非它们也属于降解产物。本原则不包括从新药制剂的辅料或从包装容器渗出产生的杂质，也不适用于临床研究开发阶段的新药制剂。153Q3B：新型制剂中的杂质3.2新药中降解产物的阈值*TDI：TotalDailyIntake，每日总摄入量16最大日剂量1阈值2,3报告阈值≤1g0.1%1g0.05%鉴定阈值1mg1.0%或5μgTDI*（取低者）1mg–10mg0.5%或20μgTDI（取低者）10mg–2g0.2%或2mgTDI（取限度低者）2g0.10%界定阈值10mg1.0%或50μgTDI（取低者）10mg–100mg0.5%或200μgTDI（取低者）100mg–2g0.2%或3mgTDI（取低者）2g0.15%3Q3B：新型制剂中的杂质3.3申报资料要求•提供质量标准收录杂质检测项目的选择依据。•杂质的界定需基于相关支持性数据（安全性研究、稳定性研究等），杂质的可接受标准详见ICHQ6A：质量标准部分。•结果显示：数字描述，结果报告至小数点后两位（结果1.0%）或小数点后一位（结果≥1.0%）。•质量标准应包括以下降解杂质检查项：17杂质检查项有关物质特定已鉴别/未鉴别*降解产物任何不大于鉴定阈值的有可接受标准的非特定降解产物降解产物总量4Q3C：残留溶剂指导原则4.1简介药物中的残留溶剂定义为在原料药、辅料或制剂生产中使用的或产生的有机挥发性化合物。因残留溶剂无治疗作用，故需将其降低到一个合适的限度范围内。184Q3C：残留溶剂指导原则4.2分类–基于风险评估•第一类溶剂：避免使用若使用，需建立合适分析方法进行监测，并基于PDE*制定合适的限度。•第二类溶剂：限制使用浓度（𝑝𝑝𝑚）=𝑃𝐷𝐸（𝜇𝑔/天）每日剂量（𝑔/天）•第三类溶剂：潜在低毒一般设定为5000ppm或0.5%（以PDE为50mg，每日剂量为10g计）•其他：缺乏相关毒理学数据提供相关支持性数据。*PDE：PermittedDailyExposure，每日允许暴露量。194Q3C：残留溶剂指导原则4.3应用4.3.1分析方法：GC若只有第三类溶剂存在，允许使用非专属方法（如干燥失重）进行检测分析。4.3.2控制总则：量大需降4.3.3基本思路：1.工艺优化2.其他降低含量的措施3.提供相关支持性数据（使用该溶剂的必要性，已进行相关措施但无法降低含量，该含量仍在安全范围内等）205Q3D：元素杂质指导原则5.1范围本指导原则适用于新制剂产品和含已上市原料药的制剂。不包含原料药。（原料部分可见EMA：Specificationlimitsforresiduesofmetalcatalystsormetalreagents.）5.2整体思路5.2.1确定需风险评估的元素杂质5.2.2确定需订入质量标准的元素杂质5.2.3应用-PDE与浓度限度的转换215Q3D：元素杂质指导原则5.2整体思路5.2.1确定需风险评估的元素杂质评估内容•确定已知和潜在的元素杂质来源，发现它们进入药品的途径。•通过确定实测或预测的杂质水平并与既有的PDE值比较，评估药品中存在的特定元素杂质。•总结和记录风险评估。确定建立于过程中的控制是否充足或是否需要考虑额外的控制来限定药品中的元素杂质。225Q3D：元素杂质指导原则5.2整体思路5.2.1确定需风险评估的元素杂质元素的分类：1类：禁用或限制使用，包括砷（As）、镉（Cd）、汞（Hg）和铅（Pb）2类：给药途径依赖型人体毒素。•2A类：出现在药品中的相对可能性较高，风险评估时需包含所有元素杂质的潜在来源以及给药途径。•2B类：出现在药品中的概率较低。3类：毒性相对较低。其他元素：由于其固有毒性低或区域监管差异，本指南未涉及此类元素。235Q3D：元素杂质指导原则5.2整体思路5.2.1确定需风险评估的元素杂质评估内容-风险评估中应考虑的元素245Q3D：元素杂质指导原则5.2整体思路5.2.1确定需风险评估的元素杂质评估结果根据潜在元素杂质鉴定程序，存在以下两种可能：•风险评估过程未鉴定出任何潜在的元素杂质。应记录风险评估结论和支持性信息及数据。•风险评估过程鉴定出一个或多个潜在的元素杂质。对于该过程中鉴定出的任何元素杂质，风险评估均需考虑元素杂质的来源多样性，并记录评估结论和支持性信息。255Q3D：元素杂质指导原则5.2整体思路5.2.2确定需订入质量标准的元素杂质•将药品建立的PDE值的30%定义为控制阈值，作为元素杂质水平显著性的衡量指标。•如果药品中所有来源的总元素杂质水平总是小于PDE的30%，只要申请者对数据进行了适当的评估并表明已对元素杂质进行了足够的控制，则不再需要额外的控制。•如果风险评估无法表明某个元素杂质水平始终低于控制阈值，就需要建立控制方法以保证药品中元素杂质水平不超过PDE值。•递交申报资料时，在缺乏其它证明的情况下，可通过提供3批代表生产规模或6批代表中试规模的组分或药品制剂，用以建立元素杂质的限度和变异性。265Q3D：元素杂质指导原则5.2整体思路5.2.3应用-PDE与浓度限度的转换浓度（𝑝𝑝𝑚）=𝑃𝐷𝐸（𝜇𝑔/天）每日剂量（𝑔/天）5.2.3.1已建立的元素杂质PDE值（见ICHQ3D附件2）5.2.3.2需适当放宽PDE值•给药途径–生物利用度•给药时间–间隔给药、短期给药•特殊适应症（比如：危及生命的、未满足医疗需求的、罕见病）276M7：评估和控制药物中的DNA反应（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险6.1范围本指南旨在为新原料药和新制剂在临床研发和后续上市申报期间提供评估和控制药物中的DNA反应（致突变）杂质的指导。本指南关注焦点为在较低水平时也有可能直接引起DNA损伤，导致DNA突变，可能引发癌症的DNA反应性物质。286M7：评估和控制药物中的DNA活性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险6.2风险评估6.2.1评估方式•理论评估–基于结构分析•实践评估–常见细菌突变试验（bacterialmutagenicityassay）6.2.2评估内容29需评估杂质实际杂质潜在杂质合成杂质降解杂质6M7：评估和控制药物中的DNA活性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险6.2风险评估6.2.3杂质分类30分类定义拟控制措施1已知致突变致癌物质控制在化合物特异性的可接受限度以下2致癌性未知的已知致突变物质（细菌致突变性呈阳性，*无啮齿动物致癌性数据）控制在可接受限度（合适的TTC）以下3有警示结构，但与原料药结构无关；无致突变性数据控制在可接受限度（合适的TTC）以下或进行细菌突变试验；如无致突变性，归为5类如有致突变性，归为2类4有警示结构，与原料药或与原料药相关的物质具有相同的警示结构（例如，工艺中间体），经测试为无致突变性按非致突变杂质控制5无警示结构，或有充分的数据证明警示结构无致突变性或致癌性按非致突变杂质控制6M7：评估和控制药物中的DNA活性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险6.2风险评估6.2.3杂质分类•确定致突