ACOG临床指南——宫颈癌筛查

ACOG临床指南—ACOG临床指南——宫颈癌筛查（131号，2012年11月）在过去的30年中，由于宫颈细胞学筛查的广泛应用，美国宫颈癌的发病率降低了50%以上。1975年，该发病率为每100,000女性中14.8例发病。到2008年，降低至100,000女性中6.6例发病。疾病的死亡率也有类似程度的下降，从1975年的每100,000女性中5.55例，降低至2008年每100,000女性中2.38例死亡（1）。美国癌症协会（ACS）估计，2012年美国将会有12,170例新发宫颈癌，4,220例死于该病（2）。宫颈在全世界范围内都很常见，尤其是在未行筛查的国家，估计每年有530,000例新发病例，275,000例患者死于该病（3,4）。宫颈癌筛查进入社区后，宫颈癌的发生率即出现显著下降（5,6）。宫颈癌筛查的新技术在不断改进，根据结果给出的临床建议也不断更新。此外，不同年龄段女性对其风险-获益情况的考虑也有不同，体现在年龄特异性的筛查推荐方案中。美国癌症协会、美国阴道镜和宫颈病理学会（ASCCP），和美国临床病理学会（ASCP）新近更新了他们对宫颈癌筛查的联合指南（7），并且美国预防服务工作组更新的建议也已发行（8）。本文的目的在于对宫颈癌筛查的最佳证据做以综述。背景大多数宫颈癌发生于从未筛查或筛查不充分的女性（9,10）。有研究估计50%的宫颈癌患者从未行宫颈细胞学检查，另有10%在诊断宫颈癌之前的5年内未行筛查（11-13）。因此，大约有60%被诊断的宫颈癌是由于筛查不充分导致的。额外的公共健康措施对于改善筛查途径非常重要，因为这些妇女经常是没有保险或保险额不足的。尽管对于有筛查途径的美国出生的女性，宫颈癌的发生率在减少，但移民到美国的女性，缺乏规律的健康保健资源或没有保险的女性，患病风险尤为高（14）。宫颈肿瘤的自然病史人乳头瘤病毒（HPV）分为2类——1）致癌性和2）非致癌性。感染致瘤性（及高危）HPV是发生宫颈鳞状细胞癌必要但不充分的条件。因此，仅有很少一部分感染HPV的女性会发展为明确的宫颈病变或宫颈癌。目前的宫颈癌癌变模型假设HPV感染导致一过性或持续感染（15,16）。大多数HPV感染是一过性的，进展的风险很小。仅有一少部分感染是持续性的，但无论年龄因素，持续感染1年和2年则预计有显著的后续发生宫颈上皮内瘤变（CIN）3级或宫颈癌的风险（7,17,18）。对于决定HPV持续感染的因素尚无充分的认识。HPV基因型是目前发现与持续感染和病变进展，最重要的决定性因素。HPV-16的致癌潜能最高，导致世界范围内约55-60%的宫颈癌。HPV-18的致癌性次之，导致10-15%的宫颈癌。其他的约10种亚型与剩余的宫颈癌相关（19-21）。已知增加HPV持续感染机会的协同因素包括吸烟、免疫系统受损、HIV病毒感染（22,23）。在10多岁或20多岁的年轻女性，HPV感染非常常见，随年龄增长感染率下降（24-27）。大多数年轻女性，尤其是小于21岁者，她们的免疫系统能在8个月内有效清除感染，85-90%女性能在平均8-24个月内将病毒负荷减低至检测不到的水平（28-34）。在这些人群中，随着感染的清除，大多数宫颈肿瘤也能自然消退（30,32,35-38）。与通常的认识不同，30-65岁的妇女，HPV感染的自然病程不随年龄改变（39）。对于30岁及以上女性，无论年龄，新近获得HPV感染都有同样低的持续存在的可能（39）。然而，大于30岁女性中检测出的HPV感染更可能反应的是持续感染。因此，随年龄增加发生高度鳞状上皮内瘤变（HSILs）的几率升高（39）。已知低度上皮内瘤变，或CINI，是HPV急性感染的表现，病变消退转为正常组织的概率很高，故这些病例进行期待治疗是合适的。目前临床上对CIN2的临床处理有争议，因为准确诊断有困难，适合的治疗方案也不确定。观察者之间对CIN2诊断有较大程度的差异。CIN2的预后似乎是低级别和高级别病变的混合，而通过组织学很难对此进行简单的区分，而不仅仅是一种独立的中间病变（40,41）。考虑到CIN2分类的局限性，ASCCP和美国病理学会采用了修订后的2级组织学分类方法（低度鳞状上皮内瘤变，[LSILs]和高度鳞状上皮内瘤变[HSIL]），由此取消将CIN2作为独立类型（42）。在一组对CIN3未经治疗的患者中报道，30年宫颈浸润癌的累积发生率为30.1%，证明CIN3具有进展为癌的显著风险（43）。在估算恰当的筛查间隔时，考虑到疾病进展所需的时间非常重要。大多数HPV相关性宫颈肿瘤的进展非常缓慢。重度不典型增生进展为宫颈浸润癌，平均需要3-7年。因此，对于这种比较缓慢的病程，适于进行频率较低的检查。宫颈细胞学筛查技术液基细胞和传统方法的宫颈细胞学标本均可用于筛查。从宫颈移行带收集脱落细胞，将其转移至液体储存液中，在实验室进行处理（液基细胞技术），或直接转移至玻片并固定（传统技术）。污染的血液、分泌物和润滑剂（包括患者自己用的润滑剂）都可能干扰对样本的解释。至少有一个生产厂家列出了被证明不含干扰物质的润滑剂的清单（44-46）。如果用水性的润滑剂，尽量减少其与宫颈接触部位的用量，并选择符合液基细胞试剂厂家建议的一种润滑剂，这点很重要。阴道窥具上的少量水样润滑剂不会降低宫颈细胞学检查结果的质量（47-51）。4项已发表的随机对照试验评估润滑剂对传统细胞学的影响，结果表明它对宫颈细胞学检查结果的质量没有影响（47-51）。直接用于宫颈的大量润滑剂（例如，1-1.5cm的带状润滑剂直接覆于宫颈口）会影响标本的准确性（46），但这不是临床操作的常规。一项对4,068例液基细胞抹片检测的标本进行回顾性研究，0.4%有不明物质导致错误解释的结果，至少有一半可能与使用润滑剂有关（45）。用液基细胞方法收集宫颈细胞学标本的优点是：一个标本可以既做细胞学、HPV检查、检查是否为意义不明的非典型鳞状上皮细胞（ASC-US）、检测是否欧淋球菌和衣原体感染。尽管理论上，液基细胞技术有诸多优点，包括易于解释、过滤血和其他碎片、制片不满意率低，但8项研究和一项随机试验的荟萃分析显示液基细胞技术在发现CIN的敏感性和特异性方面均不必传统的细胞学筛查技术更有优势（52,53）。细胞学试验结果报告宫颈细胞学检查结果报告的Bethesda系统，在美国被接受（见框图1）。从1988年以来，进行过2次修订。框图1.2001年宫颈细胞学报告Bethesda系统标本种类：指：传统检查（抹片检查）、液基细胞制片，或其他。标本的质量：�符合检测标准（描述是否有宫颈管/宫颈移行带成分，以及其他质量标准，如部分可见出血、炎症等�不符合检测标准（指出原因）—样本被拒收或未经处理（指出原因）—样本被处理并检测，但用于评估上皮异常是不满意的（指出原因）一般分类（可选择的）�未见上皮内病变或恶性病变�其他：见解释/结果（如，40岁或以上女性的内膜细胞）�上皮细胞异常：见解释/结果（明确是“鳞状”或“腺样”）解释/结果�未见上皮内病变或恶性病变（如果没有肿瘤的细胞学证据，无论是否有病原菌或其他肺肿瘤异常发现，需在上述一般分类，或解释/结果部分，或这两个部分中均注明。—病原菌阴道毛滴虫真菌微生物，形态上符合念珠菌属菌群改变提示为细菌性阴道病细菌形态符合放线菌属细胞改变符合单纯疱疹病毒—其他非肿瘤的异常发现（可有选择的报告；不必全部列出）反应性细胞改变，可能与以下相关：炎症（包括典型的修复）放射宫内节育器子宫切除术后腺细胞的状态萎缩�其他（未全部列出）—内膜细胞（40岁及以上女性）（如果没有鳞状上皮内病变时需指出）�上皮细胞异常—鳞状细胞不典型鳞状细胞（ASC）意义不明的（ASCUS）不能除外HSIL（ASC-H）低度鳞状上皮内瘤变（LSIL）（包括：HPV/轻度增生/宫颈上皮内瘤变CIN1高度鳞状上皮内瘤变（HSIL）（包括：中重度增生、原位癌；CIN2和CIN3）可疑浸润（如果怀疑有浸润时）鳞状细胞癌—腺细胞不典型宫颈管细胞（不另行说明，或在注释中注明）内膜细胞（不另行说明，或在注释中注明）腺细胞（不另行说明，或在注释中注明）不典型宫颈管细胞，倾向肿瘤腺细胞，倾向肿瘤宫颈管原位腺癌（AIS）腺癌宫颈管子宫内膜子宫外未特殊说明的�其他恶性肿瘤（需指出）辅助检查对检查方法和报告结果进行简短说明，使临床医生方便理解。自动阅片如果为自动阅片，注明设备和结果。交代注意事项和建议建议应简明，并符合专业组织发布的临床随访指南（可包含相关发布内容的参考资料）ReprintedfromSolomonD,NayarR(editor).TheBethesdaSystemforReportingCervicalCytology,SecondEdition.NewYork：Springer-Verlag，2004withkindpermissionofSpringerScienceMedia.人乳头瘤病毒检测美国FDA已经批准了几项用于发现宫颈HPVDNA的检测。他们可以检测脱落宫颈细胞中有潜在导致宫颈癌风险（高危型）的15-18种HPV亚型（54）。其中的13-14种亚型是最常见的高危型。这些试剂盒应根据FDA批准的适用范围正确使用，并达到临床检查的标准（55-57）。未获批准的检查不能应用。HPV检测的适应征为：�对细胞学ASCUS的妇女，决定是否需要行阴道镜（分流检查）。�对30-65岁以上女性，与细胞学一同进行宫颈癌筛查（联合筛查）。该检查仅能用于检测高危型HPV病毒。检测低危HPV病毒没有意义，故不应进行低危HPV病毒检测（58）。本文中关于HPV检测的参考文献均指高危型HPV。一些主要学会的指南还包括一些非适应症的使用，如治疗后随诊。这些非适应症使用应严格依据这些主要学会的指南。HPV分型目前有两项HPV分型检查经过FDA批准并投入商业使用。一项仅针对HPV-16，另一项针对HPV-16、18或二者共存。指南支持在30-65岁接受细胞学和HPV联合筛查的女性中，如果细胞学阴性，而HPV高危型检测阳性，则可以使用HPV分型检测，上述两种检查均可使用。HPV疫苗目前介绍的疫苗针对两种最常见的致癌HPV亚型：HPV-16和18，提前了宫颈癌的基础预防。但该疫苗对HPV-16和18以外的导致约30%宫颈癌的其他亚型，其交叉保护作用有限（60,61）。疾病控制中心（CDC）的接种咨询委员会（ACIP,advisorycommitteeonimmunizationpractices），和美国妇产科学会（ACOG）推荐，9-26岁女性注射疫苗（62-64）。ACIP建议在女孩可能有HPV暴露的年龄之前注射疫苗。然而，更多的女性愿意年长一些或在病毒暴露后接受疫苗。据估计，在广泛应用疫苗后20年可能将会出现宫颈癌显著下降（65）。目前，宫颈癌筛查仍然是保护妇女免受宫颈癌的最佳途径。推荐筛查方法暂不考虑HPV疫苗的情况（7）。本文是基于普通人群的宫颈癌筛查指南。权衡宫颈癌预防中的获益及风险预防宫颈癌是筛查的主要目的，但随着疾病发生的降低，在决策过程中其他方面的考虑变得同等重要。例如，有创诊断操作的效益（如，阴道镜和活检），对可能自然消退的病变过度治疗，会导致负面后果，花费增加，并有影响生育结局的可能。对于参加宫颈癌筛查项目的患者，应认真考虑HPV感染可能导致的焦虑和名誉损害（66-68）。临床问题和建议►筛查应于何时开始？宫颈癌筛查应在21岁开始。不考虑是否开始性生活或其他行为相关危险因素，小于21岁的女性不做筛查（见表1）（7）。不考虑开始性生活时间，建议21岁开始筛查的建议，因为21岁之间年龄组的女性很少发生癌，并且缺乏此类筛查有效的资料（69,70）。仅有0.1%的宫颈癌病例在20岁以前发病（1），也就是15-19岁的女性中，每年每1,000,000人中有大约1-2例宫颈癌（1,71）。此外，美国和英国的研究表明年轻女性筛查不能降低其宫颈癌的发生率。（69,72）。表1.宫颈癌的筛查方法：美国癌症协会、美国阴道镜和宫颈病理协会、美国临床病理协会联合建议人群筛查方法的