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编号编号1从事原料药生产的人员应接受原料药生产特定操作的有关知识培训。2易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和储存的厂房设施应符合国家的有关规定。3原料药精制、干燥、包装生产环境的空气洁净度级别要求：(1)法定药品标准中列有无菌检查项目的原料药，其暴露环境应为10，000级背景下局部100级。 (2)其他原料药的生产暴露环境不低于300，000级。344中间产品的质量检验与生产环境有交叉影响时，其检验场所不应设置在该生产区域内。55原料药生产宜使用密闭设备；密闭的设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染措施。76难以精确按批号分开的大批量、大容量原料、溶媒等物料入库时应编号；其收、发、存、用应制定相应的管理制度。23242526277企业可根据工艺要求、物料的特性以及对供应商质量体系的审核情况，确定物料的质量控制项目。1718288物料因特殊原因需处理使用时，应有审批程序，经企业质量管理负责人批准后发放使用。30229批的划分原则：(1)连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。(2)间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。混合前的产品必须按同一工艺生产并符合质量标准，且有可追踪的记录。3534附录4原料药10原料药的生产记录应具有可追踪性，其批生产记录至少从粗品的精制工序开始。连续生产的批生产记录，可为该批产品各工序生产操作和质量监控的记录。19202111不合格的中间产品，应明确标示并不得流入下道工序；因特殊原因需处理使用时，应按规定的书面程序处理并有记录。3839404112更换品种时，必须对设备进行彻底的清洁。在同一设备连续生产同一品种时，如有影响产品质量的残留物，更换批次时，也应对设备进行彻底的清洁。81013难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中间产品、原料药的生产或储存。914物料、中间产品和原料药在厂房内或厂房间的流转应有避免混淆和污染的措施。2915无菌原料药精制工艺用水及直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水应符合注射用水质量标准；其它原料药精制工艺用水应符合纯化水质量标准。1116应建立发酵用菌种保管、使用、储存、复壮、筛选等管理制度，并有记录。46474849505152535417对可以重复使用的包装容器，应根据书面程序清洗干净，并去除原有的标签。3718原料药留样包装应与产品包装相同或使用模拟包装，保存在与产品标签说明相符的条件下，并按留样管理规定进行观察。45原料药起始点的确定2附录4原料药新增内容润滑剂、加热液或冷却剂等对中间体影响处理6工艺验证12验证范围13验证方式14验证计划15清洁验证1631323336424344生产管理质量管理参见规范无非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应按照无菌药品附录中D级标准设置。原料药的质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房散设计应特别注意防止微生物污染，如应根据工艺要求设定相应厂房的洁净度级别。质控实验室区域通常应与生产区分开。当生产操作对检验结果献准确性无不利影响，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。原料药生产宜使用密闭设备：密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染的措施。进厂物料与现有的库存(如储槽中的溶剂或物料)混合前，应有正确标识，经检验合格后才可予以放行，应有防止将物料错放到现有库存中的书面规程。采用非专用槽车运送的大宗物料，应采取适当措施避免来自槽车所致的交叉污染。大的贮存容器及其所附配件、进料和出料管都应有适当的标识。工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料或转移到本公司另一部门的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应对其容器、标签和批号进行目检，以确认这些物料。免检应说明理由并有正式记录。除第26条确定的免检物料外，应对每批物料至少做一项鉴别试验。如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其它项目的测试。用于精制的物料应该进行全检。企业可根据生产工艺要求、对产品质量的影响程度、物料的特性以及对供应商的质量评估情况，合理确定物料的质量标准。中间产品或原料药生产中使用的某些材料，如工艺助剂、垫圈或其它材料，可能对质量有重要影响时，也应当制订相应材料的质量标准。供应商的批准应有审核和评估的资料，该资料应有足够的证据(如以往的质量情况)证明该供应商能始终如一地提供符合质量标准的物料。至少应对三批物料做全检后，方可减少全检的次数，但至少应定期进行一次全检，并与供应商的检验报告比较。应定期评估供应商检验报告的可靠性。必要时(如长期存放或贮存在热或潮湿的环境中)，应根据情况重新评估物料的质量，以确定其适用性。不上市销售的中间产品，质量管理部门经评估后可将决定中间产品放行的职能委派给生产部门。批的划分原则1)连续生产的原料药，在一定时间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。2)间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。原料药或中间产品的混合：1)本附录中，混合是指将符合同一质量标准的原料药合并以得到均一的原料药的工艺过程。将来自同一批次的各部分产品(如同一结晶批号的中间产品分数次离心)中间混合，或将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工可作为生产工艺的组成部分论处，不视为混合。2)不得将不符合质量标准的批次与其它批次相混合，以使混合后的批次符合质量标准。拟混合的每批产品均应按规定的工艺生产、单独检验并符合相应质量标准后，方可混合处理。3)认可的混合操作包括(不限于此)：---将数个小批混合以增大批次量；---将同一原料药的多批尾料混合成为一个批次。4)混合过程应加以控制并有完整记录，混合后的批次应进行检验，以确认符合质量标准。5)混合的批记录应能追溯到参与混合的每个单独批次。6)如果原料药的物理性质至关重要(例如：用于口服固体制剂或混悬剂的原料药)，混合工艺应进行验证，以证明混合批次的质量是均一的。因混合可能对关键特性(如粒径分布、松密度和堆密度)产生影响，验证还应包括对这些特性的检测。7)如混合可能对产品的稳定性产生不利影响，则应对最终混合的批次进行稳定性考察。8)混合批次的有效期应根据参与混合的最早批次产品的生产日期来确定。附录4原料药如果设备专用于一种中间产品或原料药的生产，且该中间产品或原料药的批号有可追踪的顺序，则不需有单独的设备记录。如果使用专用设备，清洁、维护及使用记录可以作为批记录的一部分保存，也可单独保存。原料药的生产工艺规程应包括：1)所生产的中间产品或原料药名称和文件编号；2)标有名称和特定代码(足以识别任何特定的质量特性)的原料和中间产品的完整清单；3)准确陈述每种原料或中间产品的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料量不固定，应注明每种批量或产率的计算方法。如有正当理由，可制定数量合理变动的范围；4)生产地点及主要设备；5)生产操作的详细说明，包括：---操作顺序；---所用工艺参数的范围；---取样方法说明，所使用原料、中间产品及成品的质量标准；一完成单个步骤或整个工艺过程的时限(如适用)；---按生产阶段或时间计算的预期收率范围；---必要时，需遵循的特殊预防措施、注意事项或有关参照内容；---可保证中间产品或原料药适用性的贮存要求，包括标签、包装材料和特殊贮存条件以及时限。在决定批放行前，所有偏差及调查报告都应作为批记录的一部分予以审核。不合格的中间产品和原料药可按第40、41条的要求进行返工或重新加工。不合格物料的最终处理情况应有记录。返工1)通常可以将不符合质量标准的中间产品或原料药返回工艺过程，按既定生产工艺中的步骤重结晶或进行其它化学或物理处理(如蒸馏、过滤、层析、粉碎)。但如果大多数批次都要返工，则此类返工操作应作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中。2)经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，从而继续进行该步骤的操作属正常工艺，不属于返工。3)将未反应的物料返回至某一工艺步骤并重复进行化学反应的操作应属返工，除非此步骤已列入常规的生产工艺中。应对此类返工仔细加以评估，以确保中间产品或原料重新加工1)应对重新加工的批次进行评估、检验及必要的稳定性考察，并有完整的文件和记录，以表明重新加工后的产品与原工艺生产的产品质量相同。同步验证往往是验证重新加工规程的适当手段，可用一个方案同时确定重新加工的规程和预期结果。2)应按书面规程将重新加工的每个批次的杂质分布与正常工艺生产的批次进行比较。如常规检验方法不足以说明重新加工批次的特性，还应采用其它的方法。物料和溶剂的回收1)如有经批准的回收方法，且回收的物料符合与预定用途相适应的质量标准，则可以(从母液或滤液中)回收反应物、中间产品或原料药。2)溶剂可以回收，并在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用，应对回收过程进行控制和监测，以确保回收的溶剂符合适当的质量标准。3)新鲜的和回收的溶剂和试剂混合后，如果有足够的检验数据表明其可适用于生产工艺，则两者可以混合。4)回收的溶剂、母液和其它回收物料的使用应有完整的记录。使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应说明设备可以共用的理由，并有防止交叉污染的措施。设备的清洁1)同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间定期对设备进行清洁，以防止污染物(如降解产物或达到有害程度的微生物)的出现和遗留。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。2)非专用设备更换品种生产前，必须对设备进行彻底的清洁，以防止交叉污染。3)对残留物的可接受标准、清洁规程和清洁剂的选择，应有明确规定并说明理由。难以清洁的设备或部件应专用。如果识别标签保持清晰，容器在开启和使用前能适当清洁，某些装在适当容器中的物料可在室外存放。非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。利用天然或重组有机体发酵生产的原料药，除应符合本附录其它部分的要求外，还应符合本项下的要求对于采用发酵工艺生产的原料药，由于其所用的原料(培养基、缓冲组分)可能为微生物污染创造条件，应在生产过程中特别注意防止微生物污染。生产工艺的所有阶段都应确立必要的控制，以保证原料药的质量。应采用适当的设备和环境控制手段将污染的风险降低到最低程度。环境控制的合格标准和监控频率应根据生产步骤和生产条件(敞口、密闭或封闭系统)确定。工艺控制应考虑以下内容：---工作菌种的维护；---接种和扩增培养；---发酵过程中关键操作参数的控制；---菌体生长、生产能力的监控；---收集和纯化工艺过程——此工艺去除菌体、菌体碎片、培养基组份，需保护中间产品和原料药不受污染(特别是微生物学特征)，避免质量下降；---在适当的生产阶段进行生物负荷控制，必要时进行细菌内毒素控制。必要时，应当验证培养基、宿主微生物蛋白、其它与工艺有关的杂质、与产品有关的杂质和污染物的去除效果。菌种的维护和记录的保存1)只有经授权的人员方能进入菌种存放的场所；2)菌种的储存条件应能保持菌种活力并防止污染；3)小瓶菌种的使用和储存条件应有记录：4)应对菌种定期监控，以确定其适用性。菌种培养或发酵1)需在无菌操作条件下添加细胞基质、培养基、缓冲液和气体时，应采用密闭或封闭系统。如果初始容器接种、转种或加料(培养基、缓冲液)使用敞口容器操作，应有控制措施和规程将污染的风险降低到最低程度。2)当微生物污染可能危及原料药质量时，敞口容器的操作应在生物安全柜或相似的控制环境下进行。3)操作人员应穿着适宜的工作服，并在处理培养基时采取特殊的防护措施。4)应对关键的运行参数(如温度、pH、搅拌速度、通气量、压力)进行监测，确保与规定的工艺一致。菌体生长、生产能力(必要时)也应当监控。5)菌种培养设备使用后应清洁和灭菌。必要时，发酵设备应清洁和消毒或灭菌。6)菌种培养基使用前应灭菌，以保证原料药的质量。7)应有适当规程以监控发酵及之前各工序是否染菌并确定相应措施。该规程应包括确定污染对产品质量的影