新版GMP实施给药包材企业带来的机遇与挑战-高鹃

新版GMP实施给药包材企业带来的机遇与挑战高鹃内容提要第一部分法规与技术第一部分法规与技术第二部分机遇与挑战第二部分机遇与挑战药品GMP是国际通行的药品生产和质量管理必须遵循的基本准则™新版药品GMP吸收国际先进经验，结合我国国情，按照“软件硬件并重”的原则，更加注重科学性，强调指导性和可操作性，达到了与世界卫生组织药品GMP的一致性。™CGMP核心„鼓励发展先进的制药技术„鼓励采用现代质量管理技术，并对关键领域进行风险评估„倡导基于科学的监管政策„倡导基于科学的GMP符合性™FDA、ICH、ISPE、PDA„当前研究讨论的热点9QbD（质量源于设计）9世界范围内的供应链管理——肝素事件9冷链管理9GAMP——计算机自动化管理™FDA、ICH、ISPE、PDA„当前研究讨论的热点问题9PAT——在线工艺分析技术9基于产品全生命周期的持续工艺验证9无菌工艺新技术——RABS、Isolator、全密闭瓶灌装技术、快速微生物检测技术一些内容在新版GMP中有所体现，要充分理解学习新版GMP„药品质量管理体系(第二条)PQS„质量管理与药品注册(第五条)„质量管理体系与质量保证(第八条)„质量管理负责人与药包材质量标准(第二十三条)„变更管理与药品包装材料(第一百四十二条)„供应商管理与药包材企业(第255条-265条)„洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准(第八条)悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态≥0.5μm≥5.0μm(2)≥0.5μm≥5.0μmA级352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定洁净度级别„洁净区微生物监测的动态标准表面微生物洁净度级别浮游菌cfu/m3沉降菌（φ90mm）cfu/4小时接触（φ55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A级1111B级10555C级1005025－D级20010050－„近年来，国外在注射剂生产的相关设备、检测技术、在线控制等方面都有了迅猛的发展。9限制性进入系统9隔离器技术9粒子及微生物持续监测技术9注射剂容器密封性检测技术9卫生级管路系统的发展9一次性技术限制进出隔离系统（RABS）隔离器技术（isolator）™隔离器（isolator）一种操作者不得进入，通过手套箱进行生产操作，具有密闭加料功能的用于无菌药品生产的设备。可将操作者完全隔离与药品之外物料快速转移通道粒子及微生物持续监测技术„将粒子和微生物的监测位置设置在一起，通常设置在高风险位置，并设置批次记录数据记录/打印和报警等功能。微生物持续检测装置悬浮粒子和微生物持续检测装置内容提要第二部分机遇与挑战第二部分机遇与挑战机遇与挑战™公众对药品安全质量需求全面提升给药包材企业带来的机遇与挑战„产业链粒料生产条件添加剂质量标准„安全性迁移吸附„相容性药品品种灰色地带机遇与挑战™药品生产企业质量管理体系全面提升给药包材企业带来的机遇与挑战„加强自身质量管理建设，经受严格的供应商审计机遇与挑战™注射剂工业设施设备全面提升给药包材企业带来的机遇与挑战1、RTP接口与胶塞的传递2、隔离技术与玻璃容器传送的稳定性3、轧盖与密封性与外盖质量便利性4、全密闭灌装技术的药包材特点国际制药工程协会授予葛兰素-史克公司Crystal®全密闭瓶注射剂无菌灌装设备“2009年度制药设备创新奖”背景整个注射剂工业领域高度关注无菌灌装的质量尽管药品生产企业非常重视无菌灌装操作但污染风险一直存在背景9造假的威胁过去只在第三世界国家存在，现在已在发达国家开始出现。9经济学观察发现，世界范围内约10%的药品是假药，导致超过320亿美元的经济损失。9当前玻瓶的生产简单，生产遍布世界各地，非常容易被仿造。全密闭瓶灌装技术工艺特点„该技术流水线不设洗瓶工序„全密闭转运时需保持清洁，不能被细菌和热原污染„灌装时需特殊针头，通过瓶塞将液体灌入瓶内，不产生大量粒子，也不会造成瓶内超压„重新密封的加热源受控，确保热量只传至瓶塞用于重新密封，不影响产品„这种技术被注册为Crystal®技术全密闭瓶灌装技术主要工艺步骤药瓶的成型和密封瓶塞顶/底环的组装幅射灭菌清洁无菌药瓶制备完成灌装轧盖激光重新密封RTP洁净转移全密闭瓶弹式盖确保穿刺区无菌保障水平顶环确保密闭完整性胶塞热塑橡胶构成，灌装后可激光再密封瓶体由环烯烃共聚物构成，包装容量范围0.2-20mL,也可增大到50mL确保机械稳定性底环关键技术特点机械手设计„瓶体和瓶塞采用机械手组装，暴露时间要短，不设暂存„通过两个工位吹去离子空气除去静电„所用机器人与半导体产业的一样，适于在高洁净级房间内操作（十级/ISO4）处理系统„在高度透明的瓶体表面不产生划痕和标记„灌装后可在线随机进行不溶性微粒检测„结果自动记录，并可进行趋势分析关键技术特点关键技术特点激光重新密封机„瓶塞由热塑性橡胶制成„橡胶配方应选择能够吸收波长为980nm激光的材料„差示热扫描显示烯烃在160℃左右时发生共聚后熔化，这与硫化橡胶不同确认和验证包装容器验证测试结果确认和验证设备测试结果更安全优势更简单更廉价优势更安全9使用此技术，瓶内和液体产品在整个工艺过程中不会被污染9测试发现采用本工艺粒子数仅为玻瓶工艺的一半优势更简单9本技术没有瓶子和胶塞的清洗、硅化和灭菌工艺步骤，不使用高速轧盖机9简化了无菌灌装生产关键工艺，验证也相应减少，不需做与注射用水源头有关的所有质量控制工作9引入的电子束灭菌和激光密封的验证较为简单优势更廉价„和玻瓶相比，这种瓶子价格较为昂贵„但已经证明这种工艺技术可减少了如下费用：9投资成本9运行成本9生产损耗少质量是企业的生命挑战与机遇并存药包材企业在新版GMP实施过程中定能找到发展新机遇祝你成功Thankyou!