新版GMP的主要变化与对策 XXXX08-1

1新版GMP的主要变化与对策（1）吴军2010.8北京赛科2主要内容第一部分：新GMP修订的背景与过程第二部分：新版GMP与98版之间的主要变化第三部分：新版GMP实施的对策3第一部分：新GMP修订的背景与过程4从“欣弗”事件给我们的启示？药品生产的目标是什么？药品风险意识有什么风险?从哪儿来?对什么有影响?严重程度怎样?我们如何应对?药品生产风险控制技术是一项系统工程药物开发工艺开发设施、设备生产过程控制QC检验5什么是GMP？药品生产质量管理规范GMP是GoodManufacturingPracticeforDrugs的简称。是在生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法。6现代药品生产的特点原料、辅料品种多，消耗大；采用机械化生产方式，拥有比较复杂的技术装备；药品生产系统的复杂性、综合性；产品质量要求严格；生产管理法制化。7实施GMP的目的保证药品质量防止生产中的污染、混淆、交叉污染和人为差错的产生。污染、混淆和人为差错8GMP认证过程中遇到的问题？工艺实现不了工艺参数不合理生产与工艺要求不匹配缺乏有效的工艺控制装置生产操作设备与工艺要求有差异生产效率低生产能力不平衡劳动强度大清洁与灭菌缺乏SIP和CIP清洁方法没有深入研究检验方法与质量标准检验方法的专属性、检出限、定量限、线性、检测范围、稳定性、通用性、粗放度、方法验证过程控制项目、范围9GMP认证过程中遇到的问题？工程设备、设施需求不明确盲目设计遗留问题文件/资料缺乏遗失系统性差10质量的进步质量控制：检查/检验质量保证：预防质量管理：设计、开发、执行质量体系：全面的质量管理11质量管理与GMP的发展历史质量的进步质量控制：检查与检验质量保证：预防质量管理：设计、开发、执行质量体系：全面GMPICHQ8药物开发ICHQ9质量风险管理ICHQ10制药质量体系12目前我们在哪里？建立区域性的GMPs1970s－制订ISO9000标准1980s－FDA21实践计划2002s－ICH质量远景（Q8、Q9、Q10）2003sFDA质量体系指南2006sICHQ10药品管理体系2008?13GMP修订的准备2005年国内外GMP标准对比调研回顾了我国实施GMP的情况详细阐述了世界主要国家和国际组织的GMP现状与特点对我国GMP修订的指导思想、参照标准、GMP的框架和具体内容提出了建议14GMP修订的过程2009年5月调研吉林、陕西、四川和江苏无菌制剂、生物制品、中药制剂2009年7月部分省的企业讨论2009年9月颁布征求意见稿2009年11月讨论修订2009年12月颁布征求意见稿15GMP修订的指导思想在科学性上反映当代的药品生产科学技术水平和监管经验；在可行性上掌握企业可以执行，监管有据可依；在先进性上有助于药品的安全有效和质量可控；在系统性上体现内容相辅，完整严密；在经济上考虑投资能够在药品质量和安全方面获得收益。16GMP修订的原则原则一：力求结构严谨，原则二：责权分明，原则三：概念定义清晰，原则四：语言平实易懂，原则五：注重科学性，原则六：强调指导性。17新版GMP框架GMP基本要求无菌药品原料药生物制品血液制品中药制剂放射性药品医用气体中药饮片确认和验证计算机系统原辅料和包装材料的取样参数放行药用辅料18新版GMP的主要特点强调了指导性、可操作性和可检查性；强调系统性和流程性强调文件化的质量保证体系各个关键环节的基本要求强调验证是质量保证系统的基础验证要求贯穿各个章节强调风险控制是各个关键环节的控制目标各章节的原则制定19上报稿98版对比结果第一章总则第一章总则第十四章附则原规范中有关附则中关于GMP基本原则与通则的内容调整到总则中第二章质量管理-新增章节第三章机构与人员第二章机构与人员第六章卫生第十章质量管理将原规范有关第六章人员卫生管理、第十章质量管理有关质量组织机构独立性要求等条款调整《原则》、《人员卫生》章节中第四章厂房与设施第三章厂房与设施第六章卫生将原规范第六章有关设施卫生设计相关的条款调整到《生产区》章节中第五章设备第四章设备第六章卫生第九章生产管理将原规范第六章有关设备清洁、第九章有关制药用水的条款调整到《使用、清洁和状态维护》、《制药用水》章节中第六章物料与产品第五章物料第一十章产品销售与收回原规范中有关产品退回处理的相关条款调整到《其它》章节中第七章确认与验证第七章验证第八章文件管理第八章文件第九章生产管理第九章生产管理第十章质量控制与质量保证第十章质量管理第十一章产品销售与收回原规范第第十一章有关投诉的内容调整到质量保证章节中第十一章委托生产与委托检验新增章节第十二章产品发运与召回第十一章产品销售与收回第十二章投诉与不良反应原规范第十二章有关不良反应的内容修订时取消第十三章自检第十三章自检第十四章术语第十四章附则20序号现行版药品GMP基本要求新版药品GMP基本要求比较新版/现行版(倍)章节名称字数章节名称字数1总则87总则3704.32质量管理1548内容实为新增，体现质量管理体系的要求3机构与人员392机构与人员26066.64厂房与设施1749厂房与设施25751.55设备493设备18853.86物料747物料与产品28703.87卫生575分别归到人员、厂房与设施、设备各章节中8验证255确认与验证10324.09文件803文件管理38284.810生产管理963生产管理23522.411质量管理398质量控制与质量保证808620.312委托生产与委托检验1111新增13产品销售与收回270产品发运与召回6802.514投诉与不良反应报告142投诉归入质量控制与质量保证，不良反应删除15自检145自检3112.116附则术语11/570术语术语44/2458术语条数4字数4.3总计14章88条758914章316条31712条款3.6/字数4.221序号现行版药品GMP基本要求新版药品GMP基本要求比较新版/现行版条款/字数(倍)附录名称条款数字数附录名称条款数字数1无菌药品12764无菌药品100101958.3/13.32原料药18958原料药5280772.9/8.43生物制品392424生物制品5845071.5/1.94血液制品362810新增5中药制剂191078中药制剂4536412.4/3.46非无菌附录14733删除，条款归入基本要求中7附录总则81731删除，条款归入基本要求和无菌药品附录中总计7个附录11076885个附录291295212.6/3.822与98版之间的变化上报稿总条款保留条款完善条款调整条款新增条款取消条款第一章总则7-342第二章质量管理11-2（1）9第三章机构与人员12-19（11）2第四章厂房与设施33-19（20）1（3）122第五章设备32-20（10）110第六章物料与产品40-15（10）224第七章确认与验证12-7（4）5第八章文件管理34-14（7）201第九章生产管理32-9（5）（1）201第十章质量控制与质量保证60-9（5）55第十一章委托生产与委托检验16--16第十二章产品发运与召回13-5（3）18第十三章自检4-3（2）1第十四章术语44-9352统计316125（78）5（4）186623符合要求有效运行持续改善追求卓越GMP执行水平GMP意识正确的能力正确的态度正确的方法24第二部分：新版GMP与98版之间的主要变化25第二章质量管理第一节原则第二节质量保证第三节质量控制第四节风险管理26新增章节作为GMP编写总的框架和纲领，阐述质量保证、GMP、质量控制的关系提出质量风险管理的管理理念27第一节：原则第八条企业应建立并实施符合质量管理体系要求的质量目标，将药品注册中有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、发运的全过程中，确保所生产的药品适用于预定的用途，符合注册批准或规定要求和质量标准。第九条企业高层管理人员应确保实现既定的质量目标，各部门不同层次的人员以及供应商、经销商应共同参与并承担各自的责任。第十条企业应配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。28第二节：质量保证第十一条质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，应以完整的文件形式明确规定，并监控其有效性。第十二条质量保证应确保符合下列要求：1.药品的设计与研发应考虑本规范的要求；2.明确规定生产管理和质量控制活动，保证本规范的实施；3.明确管理职责；4.保证生产以及采购和使用的原辅料和包装材料正确无误；5.确保中间产品所需的控制以及其它中间控制得到实施；6.确保验证的实施；7.严格按各种书面规程进行生产、检查、检验和复核；8.只有经质量受权人批准，每批产品符合注册批准以及药品生产、控制和放行的其它法规要求后，方可发运销售。产品放行审核包括对相关生产文件和记录的检查以及对偏差的评估；9.有适当的措施保证贮存、发运和随后的各种处理过程中，药品质量在有效期内不受影响；10.制定自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。29第十三条药品生产质量管理的基本要求：1.明确规定生产工艺，系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合标准的产品；2.关键生产工艺及其重大变更均经过验证；3.已配备所需的资源，至少包括：（1）具有适当的资质并经培训合格的人员；（2）足够的厂房和空间；（3）适用的设备和维修保障；（4）正确的原辅料、包装材料和标签；（5）批准的工艺规程和操作规程；（6）适当的贮运条件。4.使用清晰准确的文字，制定相关设施的操作规程；5.操作人员经过培训，能按操作规程正确操作；6.生产全过程有仪器或手工的记录，工艺规程和操作规程所要求的所有步骤均已完成，产品数量和质量符合预期要求，重大偏差经过调查并有完整记录；7.能够追溯批产品历史的完整批记录和发运记录，应妥善保存、便于查阅；8.尽可能降低药品发运的质量风险；9.建立药品召回系统，可召回任何一批已发运销售的产品；10.审查药品的投诉，调查导致质量缺陷的原因，并采取措施，防止再次发生类似的质量缺陷。30第十四条质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要及相关的检验，确认其质量符合要求后，方可使用或发运。第十五条质量控制的基本要求：1.应配备适当的设施、仪器、设备和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；2.应有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以符合本规范的要求；3.由经授权的人员按规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；4.检验方法应经过验证或确认；5.应有仪器或手工记录，表明所需的取样、检查、检验均已完成，偏差应有完整的记录并经过调查；6.物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录；7.物料和最终包装的成品应有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应与最终包装相同。31第四节：风险管理第十六条质量风险管理是对整个产品生命周期进行质量风险的识别、评估、控制、沟通、回顾的系统过程，运用时可采用前瞻或回顾的方式。第十七条应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并将质量风险与保护患者的最终目标相关联，以保证产品质量。第十八条质量风险管理应与存在风险的级别相适应，确定相应的方法、措施、形式和文件。32第三章机构与人员第一节原则第二节关键人员第三节培训第四节人员卫生33主要变化：人员与机构设置关键人员：企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人（产品放行责任人）企业负责人的职责生产、质量负责人的职责独立职责共同质量职责34第二十三条关键人员至少应包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受