新版GMP的主要变化与对策(吴军)

1新版GMP的主要变化与对策吴军2010.4长春2主要内容第一部分：新GMP修订的背景与过程第二部分：新版GMP与98版之间的主要变化第三部分：新版GMP实施的对策3第一部分：新GMP修订的背景与过程4从“欣弗”事件给我们的启示？„药品生产的目标是什么？„药品风险意识„有什么风险?„从哪儿来?„对什么有影响?„严重程度怎样?„我们如何应对?„药品生产风险控制技术是一项系统工程„药物开发„工艺开发„设施、设备„生产过程控制„QC检验5实施GMP的目的„保证药品质量„防止生产中的污染、混淆、交叉污染和人为差错的产生。污染、混淆和人为差错6GMP认证过程中遇到的问题？„工艺实现不了„工艺参数不合理„生产与工艺要求不匹配„缺乏有效的工艺控制装置„生产操作„设备与工艺要求有差异„生产效率低„生产能力不平衡„劳动强度大„清洁与灭菌„缺乏SIP和CIP„清洁方法没有深入研究„检验方法与质量标准„检验方法的专属性、检出限、定量限、线性、检测范围、稳定性、通用性、粗放度、„方法验证„过程控制项目、范围7GMP认证过程中遇到的问题？„工程„设备、设施需求不明确„盲目设计„遗留问题„文件/资料„缺乏„遗失„系统性差8目前我们在哪里？„建立区域性的GMPs1970s－„制订ISO9000标准1980s－„FDA21实践计划2002s－„ICH质量远景（Q8、Q9、Q10）2003s„FDA质量体系指南2006s„ICHQ10药品管理体系2008?9GMP修订的准备„2005年国内外GMP标准对比调研„回顾了我国实施GMP的情况„详细阐述了世界主要国家和国际组织的GMP现状与特点„对我国GMP修订的指导思想、参照标准、GMP的框架和具体内容提出了建议10GMP修订的过程„2009年5月调研„吉林、陕西、四川和江苏„无菌制剂、生物制品、中药制剂„2009年7月部分省的企业讨论„2009年9月颁布征求意见稿„2009年11月讨论修订„2009年12月颁布征求意见稿11GMP修订的指导思想„在科学性上反映当代的药品生产科学技术水平和监管经验；„在可行性上掌握企业可以执行，监管有据可依；„在先进性上有助于药品的安全有效和质量可控；„在系统性上体现内容相辅，完整严密；„在经济上考虑投资能够在药品质量和安全方面获得收益。12GMP修订方法„注重法规的协调匹配„吸纳国际标准„汲取药害事件教训„注重科学性13新版GMP框架GMP基本要求无菌药品原料药生物制品血液制品中药制剂放射性药品医用气体中药饮片确认和验证计算机系统原辅料和包装材料的取样参数放行药用辅料14新版GMP的主要特点强调了指导性、可操作性和可检查性；„强调系统性和流程性„强调文件化的质量保证体系„各个关键环节的基本要求„强调验证是质量保证系统的基础„验证要求贯穿各个章节„强调风险控制是各个关键环节的控制目标„各章节的原则制定15与98版之间的变化上报稿总条款保留条款完善条款调整条款新增条款取消条款第一章总则7-342第二章质量管理11-2（1）9第三章机构与人员12-19（11）2第四章厂房与设施33-19（20）1（3）122第五章设备32-20（10）110第六章物料与产品40-15（10）224第七章确认与验证12-7（4）5第八章文件管理34-14（7）201第九章生产管理32-9（5）（1）201第十章质量控制与质量保证60-9（5）55第十一章委托生产与委托检验16--16第十二章产品发运与召回13-5（3）18第十三章自检4-3（2）1第十四章术语44-9352统计316125（78）5（4）186616符合要求有效运行持续改善GMP意识正确的能力正确的态度正确的方法追求卓越GMP执行水平17第二部分：新版GMP与98版之间的主要变化18第二章质量管理第一节原则第二节质量保证第三节质量控制第四节风险管理19„新增章节„作为GMP编写总的框架和纲领，阐述质量保证、GMP、质量控制的关系„提出质量风险管理的管理理念20第三章机构与人员第一节原则第二节关键人员第三节培训第四节人员卫生21主要变化：人员与机构„设置关键人员：„企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人（产品放行责任人）„企业负责人的职责„生产、质量负责人的职责„独立职责„共同质量职责22第四章厂房与设施第一节原则第二节生产区第三节仓储区第四节质量控制区23主要变化：厂房与设施„增加厂房与设施的总的原则„防止污染、交叉污染、混淆和差错的发生„根据不同区域需求规定基本要求„生产厂房的共用厂房、设施、设备的评估„与非药用产品的生产厂房共用限制要求„关键的洁净设施的设计原则的变化„洁净等级的变化，采用ISO14644标准„没有具体的洁净区域温湿度的数值的要求„不同洁净等级直接的压差为10Pa„扑尘装置硬性规定的取消24第五章设备第一节原则第二节设计与安装第三节维护与维修第四节使用、清洁及状态标志第五节校准第六节制药用水25主要变化：设备„强化了设备的清洗和存放要求„强化了计量校验的管理„校准的概念提出„失效、失准的计量仪表的控制„制药用水的设计、安装与运行控制和监测措施进行了具体要求„注射水贮存方式的变化„水系统的日常监测与趋势分析26第六章物料与产品第一节原则第二节原辅料第三节中间产品与待包装产品第四节包装材料第五节成品第六节特殊管理的物料和产品第七节其它27主要变化：物料与产品„物料管理的范围扩大„由原辅料、包装材料扩展到中间产品、成品„物料管理基础管理的强化„物料代码„物料标示„物料的贮存条件与物料的贮存要求的一致„物料的贮存管理„增加特殊物料的管理的细化要求„印字包装材料的管理„物料与产品的返工、重新加工、回收处理的控制28第七章验证与确认„新概念的提出„确认、验证状态维护、验证主计划„验证寿命周期的控制„DQ-IQ-OQ-PQ„验证技术要求的提出„设备验证、工艺验证、清洁验证29第八章文件第一节原则第二节质量标准第三节工艺规程第四节批生产记录第五节批包装记录第六节操作规程和记录30主要变化项目„文件管理的范围增加„增加记录和电子管理的要求„文件管理系统的严谨性控制„强调质量部对GMP文件管理的责任„文件和记录的保存时限规定„各类文件编写的具体内容的明确31第九章生产管理第一节原则第二节防止生产过程的污染与交叉污染第三节生产操作第四节包装操作32主要变化项目„将原卫生管理的内容纳入生产管理„针对生产过程的质量风险提出控制要求„污染与交叉污染的预防„差错的预防„提出生产过程控制的要求33第十章质量控制与质量包装第一节质量控制实验室管理第二节物料和产品放行第三节持续稳定性考察第四节变更控制第五节偏差处理第六节纠正和预防措施第七节供应商审计和批准第八节产品质量信息回顾第九节投诉34主要变化项目„引入质量保证、GMP与QC的概念„QA》GMP》QC的关系„强化实验室控制„规范实验室的流程„强调对实验室关键环节的控制„强调产品的稳定性考察的严谨性和系统性„建立动态的质量保证体系，强化质量保证的参与力度35第十一章委托生产和委托检验第一节原则第二节委托方第三节受托方第四节合同36主要变化项目„本规范仅规定技术层面的原则要求，具体的实施方式、方法还需国家局在其他办法中予以明确如：新修订的《生产监督管理办法》等。„在GMP规定了委托方、受托方的责任„规范了委托生产、委托检验合同的内容37附录一：无菌产品第一章范围第二章原则第三章洁净级别及监测第四章隔离技术第五章吹罐封技术第六章人员第七章厂房第八章设备第九章消毒第十章生产管理第十一章灭菌第十二章昀终灭菌方法第十三章非昀终灭菌产品的过滤第十四无菌药品的昀终处理第十五章质量控制38主要变化项目„范围的变化„洁净等级划分与控制要求的变化„轧盖间的环境要求„环境控制的方式和监控手段的变化„无菌生产风险控制的手段的完善„灭菌前微生物负荷控制的手段„无菌模拟灌装要求的具体化„。。。。39主要变化项目第一节：范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等。40主要变化项目第二节洁净级别与监测第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明层流的状态并须验证。41主要变化项目在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。B级指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。C级和D级指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。42悬浮粒子昀大允许数/立方米静态动态(3)≥0.5μm≥5μm(2)≥0.5μm≥5μmA级(1)352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定洁净度级别43主要变化项目第二节洁净级别与监测第十条应对洁净区的悬浮粒子进行动态监测。1.根据洁净度级别和空调净化系统验证中获得的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。44主要变化项目2.在关键操作的全过程，包括设备组装、应对A级区进行微粒监测。工艺的污染（如活生物、放射危害）如可能损坏粒子计数仪时，应在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，灌装点≥5μm粒子也许不能始终如一地符合标准，这种状况是可以接受的。45表面微生物级别浮游菌cfu/m3沉降菌（φ90mm）cfu/4小时(2)接触碟（φ55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A级1111B级10555C级1005025－D级20010050－46洁净度级别昀终灭菌产品生产操作示例C级背景下的局部A级高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）C级产品灌装（或灌封）高污染风险(2)产品的配制和过滤眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）直接接触药品的包装材料和器具昀终清洗后的处理D级轧盖灌装前物料的准备产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）直接接触药品的包装材料和器具的昀终清洗47洁净度级别非昀终灭菌产品的无菌生产示例B级背景下A级处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖(2)等灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装B级处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于完全密封容器内的转运和存放C级灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制产品的过滤D级直接接触药品的包装材料、器具的昀终清洗、装配或包装、灭菌48主要变化项目关于扎盖工序：1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。2）轧盖也可在C级背景下的A级送风环境中操作。A级送风环境应至少符合A级区的静态要求。第三十七条由于轧盖会产生大量的微粒，应设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。49主要变化第六章人员第二十六条工作服及其质量应与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应能满足保护产品和人员的要求。各洁净区的着装要求规定如下：D级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖。应穿合适的工作服和鞋子或鞋套。应采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物。C级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖，应戴口罩。应穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套。工作服应不脱落纤维或微粒。A/B级区：应用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应塞进衣领内，应戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。应戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应塞进脚套内，袖口应塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发