_2 IND and NDA in US_Chen Chinese

美国的新药调查申请(IND)与新药上市申请(NDA)Chi-wanChen,Ph.D.(陈琦琬哲学博士)辉瑞公司AAPS/CPA工作组(CMC):质量监管和科学要求及战略中国上海2010年6月28-292概要美国的新药调查申请(IND)是如何监管的?美国的新药上市申请(NDA)是如何监管的?IND与NDA之间在药学信息(CMC)要求上的不同FDA与IND赞助者/NDA申请者之间的会面药品开发与呈交采用最低限的方式还是加强的,质量源于设计(QbD)的方式FDA关于QbD的CMC试点项目可比性方案总结3新药调查申请(IND)是什么及其如何受到监管?法律:《食品药品与化妆品法案》505(i)对于有资格的专家专为研发所用的药,免除NDA或简化新药上市申报(ANDA)的要求申请这一豁免被称为新药调查申请(IND)和其他药品申请不同的是，IND既不会被批准也不会被否决.结果是，临床研究要么可以开始要么出于安全原因暂不进行。对于新的IND，要有30天的安全等待期。换句话说，FDA有30天的时间就其安全性做出决定.4IND是什么及其如何受到监管?（续）法规:联邦法规总览(CFR)21章312节IND分类商业IND(由制药公司赞助)非商业IND(由个人研究者赞助)1987年对IND法规所做的主要修改:目标是建立一个有效的流程以鼓励药品的创新和研发，同时继续保证临床试验第一阶段受试的安全以保证以后的NDA的审批效率以造福患者*是什么及其如何受到监管?（续）还有很多针对业界的指导，包括“一期IND研究的内容与格式，包括已知化学结构的，治疗用，生物技术来源的制剂”(1995)“《处方药申请付费法案》产品赞助者申请者(与FDA的)正式会见”(2000)“人类用药和生物制剂药学信息的会见”(2001)“二期和三期IND研究的药学信息”(2003)“适用于一期研究用药的CGMP”(2008)审批人员的很多政策和程序手册(MaPP)*PrescriptionDrugUserFeeAct6药物审评与研究中心(CDER*)收到的原本IND年#商业INDs#非商业INDsIND总数2000419974138420015099951404200241713381755200339197213632004**621121618372005**637129719362006**713115018632007**n/an/an/a***包括治疗用的生物制品IND也从生物制品审批与研究中心（CBER）转入CDER7IND各阶段第一阶段:新药初次用于人类紧密监视，一般为20-80个病人或正常人被试者药物在人体内的代谢和药学作用增加剂量引起的不良反应有效性的早期证据第二阶段:受限制和管控的临床研究紧密监视，通常为几百个受试者目的是得到药物有效性的初期数据决定一般性的短期不良反应和风险第三阶段:扩大的，受管控的和不受管控的实验通常为几百个到几千名被试者目的为得到额外的有效性和安全性信息为外推到大众,并将此类信息转换为医师标签提供充分基础8IND审批目的IND的早期阶段安全性是主要的考虑研究方案可在经验的基础上加以修改无需事先通知FDA药学信息(CMC)和毒性信息的数量取决于临床试验的性质和范围FDA在审批IND时的主要目标是:为了保证研究中所有阶段被试者的安全和权利第一阶段的重点是评估安全性为了保证临床方案和相关信息的质量,才能在第二和第三阶段中药物的安全性和有效性做出评估9IND的内容–一般性在以下文件中有阐述法规(21CFR312.23)很多的指导和手册(MaPP)IND通常要求包含以下三方面的信息，以确保可对该药物按照预期用途用于人类的安全性进行评估临床方案和研究员名单动物或体外的药理和毒理研究药学信息(CMC)10新药调查申请(IND)–一个分阶段实现CMC的方法FDA认识到随着IND的进展，原料药，药物，和剂型可能会改变信息分级，根据研究阶段研究时间长度药品是否新型第一阶段(参见第一阶段指导)简要描述原料药和产品的药学信息(CMC)，陈述CMC是否发出对人体潜在的风险的信号第二、三阶段(参见第二、三阶段指导)在信息修订中提供额外的与安全性相关的药学(CMC)信息剂型/用药途径病人人群已知的或怀疑的风险11新药调查申请(IND)的稳定性数据–CMC分阶段方法的范例第一阶段足够的数据来支持临床研究的长度不需要详细的数据或稳定性方案不需要分析方法的验证第二阶段定义原料药和制剂的稳定性项目开发表示稳定性的分析方法第三阶段建立货架期的关键开发最终稳定性方案，用验证的分析方法12药品开发和临床申请审批时间表4NDA/BLAPost-MarketingADVERSEREACTIONREPORTAPPROVALPOST-APPROVALCHANGES开发/注册合成纯化动物试验长短第一阶段二三临床前研究临床研究18个月?平均:2-5年IND6monthsforpriorityNDA;10monthsforstandardNDAFDA审批原本IND和主要修订（同一IND）需30天4monthsforpriorapproval,6forchanges-being-effected,supplementNDA/BLA13新药上市申请(NDA)是什么及其如何受到监管?新药申请(NDA)是新药进入美国州际贸易之前按照法律规定必须获得批准的申请法律规定三种新药申请(NDA):505(b)(1)–一个包含全部安全性和有效性数据的新药申请NDA–1938年及1962年确立505(b)(2)–一个新药申请(NDA)含有不是来自申请人的安全性或有效性的信息，申请人对这信息没有引用的权利–1938年及1962年确立505(j)–一个简化的新药申请(ANDA)包含的信息表明申请的产品在原料药，剂型，…,效力,…,等性能特点与以前获批的产品相同；也被称为仿制药–1984年确立14NDA是什么及其如何受到监管?（续）505(b)(1)和(b)(2)按照治疗潜力将新药申请(NDA)的管理分类优先NDA申请的药物一旦获批，将对现有的治疗提供显著的益处，效果和/或安全6个月的审批时间标准NDA‘优先’以外其他的申请10个月的审批时间*法规:美国联邦法规(21CFR)314节21CFR314.50:内容与格式(d)(1)CMC技术部分:原料药，制剂很多业界关于内容与形式的指导–采用ICH质量指导M4一般性技术文件Q1A-E稳定性Q2方法验证Q3A-C杂质Q5A-E生物技术Q6A-B规格Q8(R2)药品开发FDA还有很多内部流程的手册*ManualsofPoliciesandProceduresNDA是什么及其如何受到监管?（续）16药品审评与研究中心(CDER)*备案的原本NDA财政年度#优先NDA#标准NDA#NDA总数2000299212120011086962002129496200319821012004**291001292005**29731022006**32901222007**n/an/a124***在有疗效的生物制品从CBER转入CDER后也包括BLA17NDA内容–一般性在以下文件中有描述法规(联邦法规21CFR312.23)很多指导和手册(MaPP)新药申请(NDA)的目标是为FDA审评人员提供足够的信息，使之能做出以下重要决定:药物的建议用途是否安全有效，药物的收益是否大过其风险药物的建议标识（药品说明书)是否恰当，应包含什么内容药物的制造方法和控制方法是否能够充分保证药物的认定,效力,质量,和纯度18ICH共同技术文件(CTD)的质量部分格式模块2:质量全面总结模块3:共同技术文件(CTD)的质量部分3.1.3目录3.2数据体3.2.S原料药3.2.S.1一般性信息3.2.S.2制造厂商3.2.S.3结构分析3.2.S.4原料药的控制3.2.S.5标准物质或材料3.2.S.6容器密封系统3.2.S.7稳定性193.2.P制剂3.2.P.1制剂的描述和构成3.2.P.2药物开发3.2.P.3制造厂商3.2.P.4辅料的控制3.2.P.5制剂的控制3.2.P.6标准物质或材料3.2.P.7容器密封系统3.2.P.8稳定性3.2.A附件3.2.A.1设施与设备3.2.A.2外源因子安全性评估3.2.A.3新型辅料3.2.R地区信息(美国)ICH共同技术文件(CTD)的质量部分(CTD-Q)格式（续）20电子备案和CTD-Q美国联邦法规(21CFR)11节(1997):电子记录；电子签名–可以自愿用电子格式呈交部分或全部的记录，无需要呈交相应的纸质记录电子NDA可以接受,但不是必须的电子NDA必须使用CTD-Q格式药品审评与研究中心(CDER)尚不接受电子IND指导以电子格式提供监管呈交材料–一般考虑以电子格式提供监管呈交材料–使用eCTD规格呈交人类用药申请和相关材料21药品注册和NDA审批时间表优先NDA6个月;标准NDA10个月FDA审批30daysfororiginalINDandmajoramendment(tothesameIND)‘先批准’补充NDA4个月;‘即刻有效’补充NDA6个月研发/注册SYNTHESPURIFICATIONANIMALTESTINGLongShortPhase1234Pre-ClinicalResearchClinicalStudiesNDA/BLA上市后不良反应报告18month?Avg:2-5yearsIND获批获批后改变NDA/BLA22IND与NDA之间关于CMC的区别ICH质量指导不应用于新药调查申请(IND),只应用于NDA药物研发信息不是IND各阶段都需要;NDA就需要原料药结构分析IND早期临床中只要部分数据支持提出的结构;相对的,新药申请(NDA)中需要全面的结构分析原料药和制剂的规格IND由几个小批次中得来暂定的规格（如溶剂的安全水平）;相对的,NDA规格是建立在多个试点或全尺度的批次上，并经过统计的分析分析方法的验证IND只要科学上稳健的分析方法,不需要全面验证;相对的,NDA要全面验证23杂质IND时只要结构分析;相对的,NDA时要结构分析并且定性工艺验证IND时不要求可在得到NDA批准以后完成稳定性方案第一阶段不需要有细化的方案稳定性数据和货架期IND时只要支持临床研究长度的数据;相对的,NDA时要支持货架期的数据IND与NDA之间关于CMC的区别（续）24FDA与IND赞助人或NDA申请人的会见IND之前会见/磋商帮助不熟悉IND流程或认为FDA指导/手册没能全面解答问题的赞助人，计划药物开发项目,或准备临床申请需要递交的材料二期结束会见保证在三期的研究中产生有意义并充分的数据讨论计划/方案并达成同意确认安全问题，科学问题,和/或潜在的问题，并且在三期研究开始之前回答/解决这些问题确认潜在的可能会影响上市申请的路障NDA之前的会见一般重点放在备案和格式问题上，至少在NDA呈交前6个月讨论任何可能导致拒绝备案或任何可能影响审批流程的问题25在会见中讨论的CMC问题范例二期结束会见独特的理化特性(例如:变形，对映体)初始材料的指定规格的途径杂质的定性稳定性方