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大容量注射剂GMP缺陷回复GMP认证现场检查缺陷项目整改报告大容量注射剂（造影剂）大容量注射剂GMP缺陷回复GMP认证现场检查缺陷项目整改回复报告国家药品认证管理中心于2011年5月10日至2011年5月13日对我公司位于大容量注射剂（造影剂车间）进行GMP认证现场检查，现场检查未发现严重缺陷和主要缺陷，发现一般缺陷13项。公司按《药品生产质量管理规范》（2010年修订版）对存在的问题制定了整改计划，并按要求对存在问题进行整改，现将整改具体情况汇报如下：缺陷1、对洁净区操作人员清洁消毒工作的培训内容未能及时根据新修订GMP进行更新；质量转受权人部分法规知识欠缺。（27）1)、将原执行文件PR-318G《三十、十万级洁净区清洁、消毒工作》、PR-316G《百、万级洁净区清洁、消毒工作》文件根据新版GMP要求进行修订，修订为PR-316H《A级、B级和C级洁净区清洁、消毒工作》、PR-318GH《D级洁净区清洁、消毒工作》。将洁净级别按2010版规范附录要求分为A、B、C、D级，并在文件内对洁净区的级别进行对应分类，如A（百级）、灌装间辅助区域B级，C（万级）及D（十万级）等，并对岗位人员进行了培训考核。修订后的PR-316H《A级、B级和C级洁净区清洁、消毒工作》摘要见附件1-1PR-318H《D级洁净区清洁、消毒工作》摘要见附件1-2修订后的文件培训记录见附件1-3大容量注射剂GMP缺陷回复2)、对质量转受权人的培训情况进行了审核，其已接受过相关法规的培训考核，能够理解相关法规的内容要求，但对其仍进行了相关法规的再培训，包括《药品管理法》、《药品管理法实施条例》及《药品注册管理办法》，明确了《药品生产许可证》、《药品生产批件》、GMP认证以及产品上市的相互关系和要求。质量转受权人相关法规培训记录见附件1-42、灭菌前室与灭菌后室之间的门，没有防止灭菌车直接进入灭菌后室的有效措施。（38）1)变更sopPO-2101007B《灭菌岗位的标准操作规程》，对穿越灭菌前室与灭菌后室之间的人流及物流加以控制，在灭菌前室与灭菌后室之间的门上安装单向门禁，仅限于灭菌后的空车返回。该门仅由车间管理人员在灭菌后室开门，空车可由灭菌后室进入前室，并进行登记。2）在灭菌前室与灭菌后室之间门上的灭菌前室一面粘贴警示标识，禁止灭菌前室人物从该门穿越进入灭菌后室，并对人员进行文件培训。PO-2101007C《灭菌岗位的标准操作规程》摘要见附件2-1：单向门禁图片见附件2-2警示标识图片见附件2-3PO-2101007C《灭菌岗位的标准操作规程》培训记录见附件2-43、C级区一楼和二楼洁净走廊消防箱内消防栓接口密封不严。（50）1）立即对C级区一楼和二楼洁净走廊消防箱内消防栓接口进行密封，密封情况良好。大容量注射剂GMP缺陷回复2）、启动CAPA（CAPA11005D），对该生产区所有线（管）孔进行排查，洁净区内线（管）接口无其他密封不严情况。并对工程人员就行了《洁净区的监控及维护程序的培训,要求工程人员按文件规定对生产厂房定期进行检查，防止类似情况的再次发生。重新密封后现场图片见附件3-1《洁净区的监控及维护程序》培训记录附见3-24、产品灭菌工序SBM灭菌柜无试机操作管理规定，如3月9日，4月29日、5月6号无指令和评价记录，仅有设备运行记录。（72）1）、增加EA-129A《设备试机管理规程》，规定在非正常生产情况下的设备运行管理，要求由岗位人员或设备维护人员提出书面申请，经部门负责人审核批准后，在授权范围内运行设备并填写运行记录。设备运行结束后对运行情况进行评价。2）、已对设备管理、维护及操作人员进行了EA-129A《设备试机管理规程》培训，经考核合格。EA-129A《设备试机管理规程》摘要见附件4-1设备试机管理规程》文件培训见附件4-25、用于注射用水、纯化水呼吸器检测用的过滤器完整性测试仪没有使用记录。（86）1）、变更sopEU-188A《过滤器完整性测试的操作规程》，增加过滤器完整性测试仪使用记录，要求操作人员在使用完整性测试仪时应记录完整性测试仪编号、校验有效期至、使用日期、时间、使用岗位、检测滤芯型号、批号以及仪器运行情况，操作人及复核人予以确认后大容量注射剂GMP缺陷回复均签署姓名、日期。已对岗位人员进行培训，考核合格。《过滤器完整性测试的操作规程》摘要见附件5-1《过滤器完整性测试的操作规程》培训记录见附件5-22）、对工程部其他仪器的使用台账进行了排查，没有发现类似问题。6、溶解辅料用注射用水点（10103）未依据质量监控（QC-737）监测频次原则进行。（100）情况说明：造影剂车间配制岗位用于药液配制的有3个注射用水口WFI10104、WFI10105和WFI10103。WFI10104、WFI10105主要用于浓配和稀配，WFI10103用于浓配时辅料的溶解，每次用量20L左右。根据QC-737O《水系统的质量监控》要求在生产时每个工作日均对配料用注射用水口进行取样检测，但取样人员仅对WFI10103进行每月一次的定期检测。1）、启动CAPA（CAPA11006D），对公司所有用水口的作用及检测频率进行核查，经核查无其他未按规定要求频次进行取样检测的情况。2）、修订QC-737O《水系统的质量监控》，增加了水系统各水口的用途及检测周期，将WFI10103水口检测频次修订为使生产时每个工作日均进行取样检测。3）、修订了PO-2101004B《配制岗位的标准操作规程》增加配制岗位用水点用途。4）、已对岗位操作及取样员进行培训，经考核合格。PO-2101004C《配制岗位的标准操作规程》摘要见附件6-1大容量注射剂GMP缺陷回复《配制岗位的标准操作规程》培训记录见附件6-2QC-737《水系统的质量监控》摘要见附件6-3《水系统的质量监控》培训记录见附件6-47、药用溴化丁基胶塞和氯化钙接收记录没有标明物料生产厂家，标识为经销商；进口物料依地酸钙钠的接收记录无产品名称和生产企业名称的英文原文。（106）1）修订《合格供应商目录》增加国外供应商的生产商及进口物料的外文名称；2）对仓储管理人员进行SR-211K《物料的验收、储存、发放管理程序》及新版《合格供应商目录》的培训，要求在到货验收台账上按规定记录物料的生产厂家、供应厂家以及进口物料名称及生产、供应厂家的外文原文。该培训经考核合格。《合格供应商目录》摘要见附件7-1《合格供应商目录》培训记录见附件7-2《物料的验收、储存、发放管理程序》培训见附件7-3记录8、灭菌柜验证中使用的12个温度探头显示结果未与设备本身四个探头进行比对分析评价。（148）1）、根据验证方案于2011年2月完成了设备验证，包括空载热分布以及满载（生产装载方式）热分布、热穿透、微生物挑战试验等项目确认，测试结果均达到规定要求，并且在空载热封布中对设备温度控制探头、验证仪温度探头进行了比对，结果符合要求。但未对灭菌柜验证中使用的12个温度探头累计的F0值与设备本身三个参考瓶温度探大容量注射剂GMP缺陷回复头的累计的F0值进行比对分析评价。2）、GMP认证结束后，我们立即制定了整改方案对灭菌柜热穿透试验中12个温度探头三批检测结果与三个设备参考瓶的三批检测结果进行比较分析：设备控制温度探头是一只悬空放置在灭菌柜腔体中的探头，在本设备空载热分布测试中，已经将它与验证仪探头测得的温度进行了比对，结果二者之间差别符合≤0.5℃的要求；在热穿透测试中，它累计的F0与产品实际累计F0差别应该很大，参考价值不大，因而本设备对这个探头没有进行F0值累计。在三次热穿透测试中，设备参考瓶累计F0与验证仪12个探头中最低的F0最大差值为3.24，为了保证药品最终灭菌所获得的F0值大于12，确保达到过度杀灭的效果，在商业生产中每一批（与验证批量及摆放方式一致）100ml碘克沙醇注射液产品灭菌后应该检查设备参考瓶最低F0，要求设备参考瓶最低F0不小于15.24。根据3次热穿透测试设备参考瓶F0远大于15.24这个情况，为了在商业生产中更容易操作并且增加可靠性，将设备参考瓶最低F0要求为不小于16。3）、修订了碘克沙醇注射液（100ml:65.2g）工艺规程（MF-2023003C）、批生产记录(BPR-2023003B/PB)以及PO-2101007C《灭菌岗位的标准操作规程》，根据灭菌柜验证报告明确了设备参考瓶的最低F0值≥16的要求，并已对岗位操作人员进行了培训，考核合格。SBM灭菌柜性能确认整改方案、报告见附件8-1；碘克沙醇注射液（100ml:65.2g）工艺规程（MF-2023003C）摘要见附大容量注射剂GMP缺陷回复件8-2碘克沙醇注射液（100ml:65.2g）批生产记录(BPR-2023003B/PB)摘要见附件8-3PO-2101007C《灭菌岗位的标准操作规程》摘要见附件8-4工艺规程、批记录及文件培训记录见附件8-59、偏差处理文件和变更控制管理文件中没有明确规定偏差（变更）类别方式。（155）1）、按文件规定程序修订了QS-003A《变更控制》。修订前的QS-003A《变更控制》已定义不同的变更级别并例举实例进行了说明。修订后的QS-003B《变更控制》依据变更对产品质量的影响程度分为重大变更、一般变更和微小变更三个级别，并重新进行了定义和举例说明，同时在文件中规定变更级别由QA决定；2）、修订了QS-004A《偏差管理》。修订后的QS-004B《偏差管理》将非计划偏差分为严重偏差、重要偏差、微小偏差，并对各类偏差进行了定义和举例，规定偏差分类由QA和质量经理进行确认。3）、已对员工进行了变更后文件的培训，经考核合格。QS-003B《变更控制》摘要见附件9-1QS-004B《偏差管理》摘要见附件9-2修订文件培训记录见附件9-310、使用的进口药用溴化丁基胶塞质量标准没有参考进口检验标准（JBB-0020-2004）综合制定。（165）1)、将药用溴化丁基胶塞内控质量标准与进口检验标准大容量注射剂GMP缺陷回复（JBB-0020-2004）进行对比，对比结果显示：仅颜色、紫外吸收及硫化物项略有不同。2）对比欧盟药典胶塞质量标准、美国药典胶塞质量标准、药用溴化丁基胶塞进口检验标准（JBB-0020-2004）和进口胶塞内控质量标准，并结合企业实际需求修订了进口胶塞质量标准，主要修订内容为颜色、紫外吸收度、硫化物项目。同时修订了进口胶塞的检验操作规程和检验原始记录。对相关人员进行了培训，经考核合格。进口药用溴化丁基胶塞质量标准与内控标准对比见附件10-1修订后进口药用溴化丁基胶塞检验操作规程见附件10-1修订进口药用溴化丁基胶塞检验操作规程培训记录见附件10-211、洁净区（C级)内辅料配料桶和清洁工具无状态标识（192）。1）、已对岗位员工进行了PO-02101010A《配制岗位容器具清洗操作规程》的培训，要求员工在设备清洁完成后立即填写状态标识卡。相关员工已经培训考核合格。2）、QA在清场时对设备清洁进行确认，同时检查状态标识。见附件11-1：车间容器具及清洁工具状态标志自查情况见附件11-2：状态标志图片见附件11-3：《配制岗位容器具清洗操作规程》培训12、关键岗位人员（如灭菌和灌装岗位）变更没有按变更控制进行管理。（240）1）QS-007D《培训系统规程》(执行日期2010年7月)要求公司人员上岗及转岗均按照《培训系统规程》进行管理，所有人员根据拟从事岗大容量注射剂GMP缺陷回复位需求制定相应的培训计划，员工按计划培训考核后，部门管理人员对其培训效果进行评估，评估合格后方可上岗。2）修订了《变更控制》，人员变更（上岗、转岗及离岗）均按《变更控制》进行控制，并根据岗位人员对生产质量管理体系的影响程度对人员变更进行了分级。已对员工进行了培训，经考核合格。QS-003B《变更控制》摘要见附件12-1培训记录见附件12-213、召回管理规程没有明确召回小组人员和相应人员联系信息。（298）1）、修订了文件QS－014B《产品召回程序》。修订后QS-014C《产品召回程序》明确了召回小组人