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肾移植临床进展22动物肾移植1902年于ViennaEmerichUllmann教授进行了第一次狗肾移植。1906年法国里昂MathieuJaboulay教授进行了猪和羊的肾移植。AlexisCarrel改进了血管外科技术，至今还在使用。1912年39岁获诺贝尔奖。他认为器官移植技术问题已经解决，除非有某种方法可以防止排异反应，器官移植才有可能应用于临床。33人肾移植二战以后美国BostonBrigham医院DavidHume进行了系列尸体肾移植，没有使用免疫抑制剂，移植存活时间数天至数周。1954年12月23日在Murray首次成功在孪生子间进行肾移植。1990年获诺贝尔医学奖。445566免疫抑制1914年发现全身X线照射导致受体免疫抑制，50年代较多用于临床。主要副作用骨髓抑制严重感染，到1960逐渐被摒弃。1961年，Murray将GertrudeElion和GeorgeHitchings所合成的硫唑嘌呤用于临床有效地延长了肾移植的存活时间，后两者1989年获诺贝尔化学奖。60年代激素和硫唑嘌呤联用，形成了经典二联用药的方案。771965年Starzl将ALG和ATG用于肾移植。1972年Borel发现了环孢素A，Calne于1978年首先将CsA用于临床，明显延长了移植物的生存时间。1981年Cosimi首先将OKT3应用于肾移植。1984年日本Fujisawa公司的研究人员发现FK506，1989年STarzle用于临床。88国外肾移植现状美国器官共享联合网络(ＵＮＯＳ)–美国2003年进行肾移植15121例,其中活体肾移植为8661例,尸体肾移植为6460例;–尸体肾移植的移植肾1年存活率为90.4%,5年存活率为71.5%;–活体肾移植的移植肾1年存活率为94.5%,5年存活率为78.6%。最长移植肾存活时间35年，亲属供肾最长存活38年。99国内肾移植现状1960年吴阶平教授在北大医院行国内首例尸体肾移植术，由于缺乏有效的免疫抑制剂，一个月后移植肾失功。1972年广州中山医学院梅骅教授成功完成我国第一例亲属肾移植。至2002年底,我国已进行肾移植46000例。现年肾移植数量约7000例，仅次于美国，仍逐年在增加。年平均例数在100例以上的有20余家单位，最长存活29年。国内移植中心的肾移植质量已接近国际水平，但缺乏全国性的权威统计数据。1010供体来源目前肾移植技术已近成熟，困扰肾移植数目增长的已不是技术问题，而是供体短缺。ＵＮＯＳ的数据显示：到2004年6月25日,美国等待肾移植者达61673例，并每年增加约24000例，由于供体的短缺，现在每年只能完成的肾移植约15000例。美国肾移植登记至移植大约为5年。1111尸体供肾增加供体捐献数目是增加器官来源的主要方法之一。世界上大约有三种器官捐献条款系统:–要求同意。即鼓励人们在生前登记同意捐献器官;或医院相关工作人员与潜在的供体家属接触,但并不期望得到同意;–假设同意。即假设潜在的供体同意捐献器官,除非其生前有特别声明不愿捐献;或医院的相关人员与潜在的供体家属接触,并期望其同意捐献;–指令要求。在美国,无论潜在的供体的亲属是否愿意捐献器官,负责的医生都必须与其讨论有关事宜。在这三种条款中,潜在供体的亲属的意愿至关重要。1212在不同的国家,器官移植协调人员依据相应的法规,争取人们加入器官捐献行列。1999年西班牙的器官捐献率为0.336,英国为近0.13;美国2003年的尸体肾捐献者数目为5754例。在我国,脑死亡的立法工作正在进行中,建立相应的器官移植协调组织也是需重视的工作。1313脑死亡1968年美国哈佛大学医学院最早提出了脑死亡概念，1983年美国通过“脑死亡法”。1997年日本也通过了“脑死亡法”。在迄今的八十多种诊断标准中，哈佛标准比较有代表性。–昏迷、无自主呼吸、无自主运动、瞳孔散大、反射消失、脑电静息。–这些特征需观察24ｈ，且排除毒物和低温影响,后缩短至6小时。1414脑死亡诊断标准第三稿2003（国家卫生部脑死亡法起草小组）脑死亡是包括脑干在内的全脑技能丧失的不可逆转的状态。先决条件：昏迷原因明确，排除各种原因的可逆性昏迷。临床诊断：深昏迷，脑干反射全部消失，无自主呼吸(靠呼吸机维持，呼吸暂停试验阳性)。以上必须全部具备。确认试验，脑电图平直，经颅脑多普勒超声呈脑死亡图型。体感诱发电位P14以上波形消失。此三项中必须有一项阳性。脑死亡观察时间：首次确诊后，观察十二小时无变化，方可确认为脑死亡。1515边缘器官年龄14或65岁过长的冷或热缺血时间技术失误,如血管损伤糖尿病高血压有肾功能损害有原发性脑瘤脑死亡前有较长时间的低血压或较差的生理状态有原发性肾病移植前肾活检损伤1616无心跳尸体供肾为缓解器官严重短缺与不断增长的等待移植名单的矛盾,少数移植中心开始尝试使用无心跳供体的器官，尽管该方法的应用还有争议。来自美国、英国、欧洲及日本的资料显示:经过仔细选择的无心跳供体肾脏可以保证很好的功能,其效果与脑死亡的供体器官接近。建立供体器官快速切取反应小组及其支持系统,以尽量缩短器官的热缺血时间,是保证器官功能恢复的关键之一。1717活体器官捐献关键技术问题是如何保证捐献者安全,并最大限度地减轻其痛苦。腹腔镜活体肾切取技术由于在减轻术后疼痛、减少住院时间、减小伤口尺寸和降低切口并发症等方面存有优势,该技术在美国的大多数移植中心得以迅速推广。训练有素的腔镜外科医生可以为捐献者提供如同切开取肾手术同样的安全保证。1818活体供肾活体捐献器官在目前已经成为器官移植的一个重要来源。美国2003年的活体捐肾人数(6469例)已超过尸体捐献者数目(5754例)。德国活体供肾已占肾移植数目的17%,英国为20%,而在斯堪的纳维亚半岛为50%。相对尸体供肾而言,活体供肾有较高的移植器官存活率,这可能与活体供肾具有更好的器官质量和亲属间的良好组织相容性等因素有关。但基因型的相配在活体移植似乎并不是太重要,因为夫妻或情人间的活体肾移植也表现出良好的移植器官功能和存活率。1919组织配型1958年Dausset发现了HLA－人类的主要组织相容性复合物。–I类抗原：A、B、C，移植排斥反应密切–II类抗原：DR、DP、DQ，免疫反应基因–III类抗原：补体祖分和一些细胞因子无ＨＬＡ错配的肾移植受者的1年、3年和10年存活率接近亲属间活体供肾移植的水平。检测方法：血清学－细胞学－分子生物学2020TH细胞与抗原呈递细胞间的相互作用T细胞的活化需要双信号的参与，这种活化是免疫效应机制发生的基础。第一信号：TH细胞表面的TCR识别抗原呈递细胞表面表达的抗原肽－MHC-Ⅰ/Ⅱ类分子复合物后，在CD8/CD4分子同时识别MHC-Ⅰ/Ⅱ类分子的辅助下，通过CD3分子将这种识别信号传递到胞内。第二信号：抗原呈递细胞表面的共刺激分子与T细胞表面表达的相应共刺激分子受体相互作用，可以产生T细胞活化的辅助信号。2121T细胞必须在双信号作用下才能活化的试验设计2222抗原肽－MHC-I/II类分子复合物的三维图像2323TCR识别抗原肽-MHC-I分子复合物的三维结构示意图2424II类分子参与的第一信号分子对间作用的三维图25252626HLA-氨基酸残基配型标准1996年ULCA组织配型中心Terasaki教授提出交叉反应组配型(HLA-crossreactivegroupsmatching，CREG)优势：–大幅度提高供受体的相配几率15%→68%–显著降低肾移植术后的致敏性–显著改善移植物的存活率2727HLA抗体和高致敏受体致敏：体内含有高水平循环抗HLA抗体。原因：–输血：超过10单位，23%致敏。–妊娠：年轻多产妇，西班牙裔黑人–移植物失功：移植失败的患者中50.9%产生抗供者特异性的抗体，而对照组仅1.6%。–原发病：SLE2828HLA抗体临床意义超急性排斥反应：有一定关系，不是唯一原因急性排斥反应：密切相关；抗体诱导治疗不能减少发生率。HLA配型：尽量无错配。优于抗体诱导治疗。预测排斥反应：术后检测抗HLA抗体可能成为异移植排斥的关键指标和慢性排斥反应的早期预测，而此慢性排斥在一定时间内不能由生化指标如血清肌酐水平确定。2929免疫抑制剂分类合成方式分类：–(1)微生物酵解产物：环孢素A类、FK506、雷帕霉素、米唑立宾等。–(2)完全有机合成物：激素类、硫唑嘌呤等。–(3)半合成化合物：骁悉、脱氧精瓜素等。–(4)生物制剂：ATG、ALG、OKT3等。3030分类作用途径药物和可能药物第一代抗原递呈激素抗增殖Aza，CTX，MMF，MZR全面作用ATG，ALG第二/三代产生第一信号CsA，FK506，RAPA第二信号everolimus接受第三信号赛呢哌转导RAPA新途径共受体抗CD2，CD4，ICAM－1，LFA－1MAbs诱导耐受T细胞清除抗T细胞抗体共刺激阻断CTLA4－Ig，抗CD40L改变配体同种嵌合抗原，肽段3131CsA和Tacrolimus(FK506)细胞因子合成抑制剂。–抑制T细胞的细胞因子基因转录，阻断T细胞产生IL-2，干扰T细胞活化。–在G0/G1期交界处阻断T细胞激活、主要特异性地作用于T细胞或经T细胞受体复合物启动的T细胞依赖性功能，属T细胞早期激活的抑制剂。主要副作用：肾毒性、肝毒性。3232影响CsA代谢的药物(1)加速CsA代谢的药物，使CsA血药浓度降低，排斥反应发生率上升。如利福平、异烟肼等药。(2)降低CsA代谢的药物，使CsA血药浓度增高，药物毒性及感染发生率上升。如红霉素、大环内酯类、酮康唑。(3)特发的相互作用，使CsA毒性上升，如氨基苷类、二性霉素B、万古霉素、氟喹诺酮类。3333雷帕霉素(rapamycin)在G1/S期交界处通过干扰非钙依赖性途径阻断细胞周期，为T细胞晚期激活抑制剂。不抑制T细胞的细胞因子基因转录，而是阻断IL-2受体和其他生长因子向细胞核转导信号，确切机制仍不清楚。抑制免疫细胞，抑制血管平滑肌增生和移行，减轻慢性排斥反应。主要副作用：高脂血症3434Aza、MMF和MizoribineDNA或RNA合成抑制剂。抑制次黄嘌呤核苷酸的合成，最早用于器官移植临床；抑制单磷酸次黄嘌呤脱氢酶(IMPDH)，阻断嘌呤的从头合成途经；抑制细胞增殖。该类药物对淋巴细胞的作用是半选择性的，因为淋巴细胞比其它细胞更依赖于核酸的合成途径，因此长期或大剂量使用这些药物，造血干细胞、胃肠道黏膜及其他增殖旺盛的组织也会受影响。主要副作用：白细胞减少，胃肠道反应，尿酸增高3535糖皮质激素常规治疗剂量下，其免疫学作用主要表现在减少淋巴细胞产生细胞因子，影响T细胞激活，影响细胞间的免疫黏附。在大剂量使用进行冲击治疗时，还可通过直接作用造成淋巴细胞溶解和凋亡，以达到快速有效地抑制免疫反应的目的。主要副作用：引起代谢紊乱、高血糖、高血脂、高血压。3636生物制剂ATG、ALG、OKT3可与循环中的淋巴细胞形成复合物而促进其被网状内皮系统吞噬，使免疫活性细胞尤其是T细胞减少。受体拮抗剂Simulect、Daclizumab抗CD25，对靶组织的作用具有一定特异性。导致淋巴细胞溶解。其他药物：–抑制膜分子信号传递功能(CTLA-4Ig抗共刺激分子B7)–抗LFA-l–抗ICAM-l抑制黏附分子、–抗IL-6为细胞因子拮抗剂)–诱导T细胞的无反应性(抗CD4)，–诱导T细胞的凋亡(FTY-720)，在抗原加工阶段DSG或提呈阶段(可溶性HLA)对抗原提呈的抑制，均处于临床试验阶段。3737免疫抑制方案预防性用药：CsA、FK506、MMF、Aza、Prednisone仍采用以CsA(或FK506)为主的二联、三联或四联用药，如CsA(或FK506)+MMF(或Aza)+Prednisone。治疗/逆转急性排斥反应(救治用药)：MP(甲基强的松龙)、ALG或ATG、Murononab-CD3或CD4、MMF、FK506等，冲击治疗。诱导性用药：因急性肾小管坏死而出现延迟肾功能、高危病人、二次移植、环孢素肾毒性病人)：AT