临床药代动力学2016

第二章临床药代动力学与个体给药方案(ClinicalPharmacokinetics）北京市石景山医院临床药理学教研室陈金萍PK/PD•PK指pharmacokinetics,即药物代谢动力学。指体内药物浓度与时间的关系。PD指pharmacodynamics即药物效应动力学。指体内药物浓度与作用效应强度的关系。药物代谢动力学临床药物代谢动力学（clinicalpharmacokinetics）简称药动学，是研究药物在体内变化规律的一门科学。主要以数学公式定量地描述药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)过程随时间变化动态规律。•研究目的：制定最佳给药方案、指导临床合理用药。第一节.药物的体内过程吸收absorption分布distribution代谢metabolism排泄excretion一、吸收•指药物由给药部位进入血液的过程。•通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预期疗效，因此，药物吸收的多少与难易，对药物作用有决定性的影响。静脉内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序通常如下：吸入→舌下→直肠→肌注→皮下→口服→透皮影响药物吸收的因素药物方面理化性质剂型药物的相互作用机体方面吸收环境：胃肠内PH胃排空速度和肠蠕动胃内容物循环系统因素：首关效应衡量药物吸收快慢、高低、多少的参数：有达峰时间、峰浓度、曲线下面积、生物利用度等。•1979年瑞典发现一批癫痫病人中，使用不同批号苯妥英钠后，发生严重中毒。原因：苯妥英钠的晶体颗粒大小差异甚大，造成生物利用度从低于50%到高于98%。案例1•卡托普利：进食服药，吸收减少，宜餐前1小时服用。•福善美:必须在每天第一次进食前至少半小时清晨用一满杯白水送服服药避免躺卧•有些药物和食物同服又能促进其吸收，如维生素B2、螺内酯等。案例2首关效应（FirstPassEffect）二、分布•药物吸收后随血液循环到达各组织器官的过程。•分布规律：（1）再分布现象（2）明显选择性（3）经过一段时间的平衡•血浆蛋白结合率•体内特殊屏障（血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障等）•器官血流量与膜的通透性（肝、肾、脑、肺—多，皮肤、肌肉—少）•体液的PH与药物的解离度影响药物分布的因素血浆蛋白结合率（1）酸性药物白蛋白结合；（2）碱性药物a1酸性糖蛋白（3）脂蛋白结合脂溶性强药物（4）许多内源性物质及维生素球蛋白结合这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡。结合型药物无药理活性，且不能通过细胞膜。药物＋血浆蛋白血浆蛋白结合物﹦临床意义：•对血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量，血药浓度骤增.•两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白结合率低的药物在血浆中的游离浓度显著增加，产生毒性反应。•当血液中蛋白过少（慢性肾炎、肝硬化）时也容易发生药物中毒。举例：•文献报道：一老年心脏起搏器植入术后患者服用华法林抗凝治疗，同时服用格列奇特，导致患者脑出血死亡。•可能格列齐特较高的蛋白结合率，置换出已与血浆蛋白结合的华法林，使游离的华法林浓度升高，此外格列齐特还可降低血小板的粘附与聚集，刺激纤溶酶原的合成，从而加剧出血。血脑屏障高脂溶性大分子水溶性解离型胎盘屏障孕妇服药应非常慎重三、代谢定义：药物进入体内后，发生化学结构上的变化，这就是药物代谢过程，也可称为生物转化。主要部位肝脏肝外部位：胃肠道、肺、肾、及脑组织等药物被代谢①多数药物失去活性；②少数药物被活化后出现药理活性。③有时生成不同活性的物质；④甚至有时可能生成有毒物质代谢过程并不等于解毒过程药物代谢必须在酶的催化下才能进行，这些催化药物代谢的酶又简称药酶，根据在细胞内位置分为：非微粒体酶系微粒体酶系主要肝药酶肝药酶包括：细胞色素P450药物代谢酶系，（P450，CYP）、单胺氧化酶系、环氧化物水解酶系、结合酶系、脱氢酶系等与药物代谢密切CYP主要有CYP3A4、CYP1A1、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1。药物代谢酶药物的代谢影响因素生理因素年龄遗传差异病理状态药物因素给药途径、剂量、剂型酶抑制和诱导作用酶诱导剂酶抑制剂P45O(CYP)(+)(-)促进药物代谢抑制药物代谢药效降低,延误治疗药效增强或延长,不良反应增加奥美拉唑、巴比妥类、苯妥英钠、地塞米松卡马西平、利福平水合氯醛等喹诺酮类、氟西汀多潘立酮、酮康唑保泰松、红霉素克拉霉素、西米替丁等1诊断：心衰、高血压地高辛硝苯地平缓释片药师建议：减少地高辛的用量，加强监测。原因：（1）硝苯地平是CYP3A4抑制剂，能干扰地高辛的代谢,使血药浓度↑。（2）硝苯地平能改变肾小管对地高辛的重吸收。故二者合用易造成地高辛中毒。处方分析2诊断：高血脂、上呼吸道感染洛伐他汀红霉素药师建议：尽量避免合用。原因：红霉素是CYP3A4强抑制剂，而CYP3A4是洛伐他汀主要代谢酶，二者合用易致血药浓度升高，增加肌溶解和急性肾功能衰竭发生的危险。处方分析3.诊断：胃炎神经痛卡马西平多潘立酮西咪替丁药师建议：调整为卡马西平、莫沙必利、法莫替丁（因为后两者对肝药酶影响小或无影响）•原因：卡马西平为肝药酶诱导剂，西咪替丁为肝药酶抑制剂，多潘立酮为CYP3A4强效抑制剂，三者合用有待商榷.处方分析药物原形或代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程排泄途径肾脏消化道肺脏汗腺乳汁四、排泄罗盖全说明书（部分）•【药代动力学】a)活性成分的一般性质吸收骨化三醇在肠道内被迅速吸收。口服单剂本品0.25-1.0μg，3-6小时内达血药峰浓度。多次用药后，在7日内血清骨化三醇浓度达到稳态，同给药剂量有关。分布单剂量口服本品0.5μg，2小时后，骨化三醇平均血药浓度从基础值40.0±4.4pg/ml升高到60.0±4.4pg/ml，4小时后降至53.0±6.9pg/ml，8小时后降至50.0±7.0pg/ml，12小时后降至44±4.6pg/ml，24小时后降至41.5±5.1pg/ml。在血液转动过程中，骨化三醇和其他维生素D代谢产物同特异血浆蛋白结合。可以设想，外源性骨化三醇能通过母体血液进入到胎儿的血和乳汁中。代谢已鉴别出数种骨化三醇的代谢产物，各有不同的维生素D活性。1α，25-二羟-24-氧代-维生素D3,1α，23，25-三羟-24-氧代-维生素D3，1α，24R，25-三羟基维生素D3,1α，25R-二羟基维生素D3-26，23S-内酯，1α，25S-26-三羟维生素D3,1α，25-二羟-23-氧代-维生素D3,1α，25R-26-三羟-23-氧代-维生素D3和1α-羟基-23-羧基-24，25，26，37-四去甲维生素D3。排泄血中骨化三醇的清除半衰期为3-6小时，但单剂量骨化三醇的药理学作用大约可持续3-5天。骨化三醇被分泌进入胆汁并参与肝肠循环。健康志愿者静脉使用放谢标记的骨化三醇后，24小时内，大约27%的放射活性在粪便中发现，大约7%的放射活性在尿中发现。健康志愿者口服1μg放射标记的骨化三醇，24小时内大约10%的放射活性在尿中发现。静脉使用放射标记的骨化三醇后第6天，尿中和粪便中平均累积排泄量分别是16%和49%。b)病人的特性肾病综合征或接受血液透析的病人中，骨化三醇血药浓度降低，达峰时间延长。卡托普利说明书（部分）•本品口服后吸收迅速，吸收率在75%以上。口服后15分钟起效，1—1.5小时达血药峰浓度（Cmax)。持续6—12小时。血循环中本品的25%—30%与蛋白结合。半衰期短于3小时(t1/2)，肾功能损害时会产生药物潴留。降压作用为进行性，约数周达最大治疗作用。在肝内代谢为二硫化物等。本品经肾脏排泄，约40%—50%以原形排出，其余为代谢物，可在血液透析时被清除。本品不能通过血脑屏障。本品可通过乳汁分泌，可以通过胎盘。第二节速率过程•药物在体内的转运及转化形成了体内过程，从而形成了药物在不同器官、组织、体液间的浓度随时间变化的动态过程。•通常按药物转运速度与药物量或浓度之间的关系，将药物在体内的转运过程分为线性和非线性两类。单位时间内体内药物以恒定的比例转运或转化。特点：消除速率与血药浓度有关，属定比消除有固定半衰期时量曲线在半对数坐标上呈直线。血药峰浓度和时量曲线下面积与给药剂量成正比。一、线性动力学•可用以下方程式表示：将上式积分成C=Co.e-ktC为现浓度，Co原浓度，K为一级速率常数,单位时间内药物的运转量与药物现存量之间的比值KCdtdC1.药-时曲线（时量曲线）以时间为横坐标，以药物的浓度为纵坐标作图，即药-时曲线。若纵坐标取对数时作出的图；则称为半对数曲线。意义：药时曲线下的面积代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度。一级动力学消除时量曲线例•通过药-时曲线可以直接或通过计算获得一些药动学参数，如峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、吸收或消除速率常数（K）、曲线下面积等。二、非线性动力学•有些药物的动力学过程存在异常，表现在（1）体内药物消除比例不恒定（2）半衰期不恒定（3）Cmax和AUC与给药剂量不成正比（4）在治疗剂量下，剂量的细微改变对稳态血药浓度就会产生显著影响上述情况产生了非线性动力学。包括:米氏动力学和零级动力学（一）米氏动力学定义：药物体内的消除速率受酶活力限制，在低浓度时表现为一级速率过程，而在高浓度时由于酶系统饱和，表现为零级过程，称为米氏速率过程(Michaelis-Menten)（米氏动力学）。•Km米氏常数•特点：当药物浓度远小于Km时，可用一级速率过程近似计算；当药物浓度明显超过消除过程Km时，可用零级速率过程近似计算。CKmVmCdtdC（二）零级动力学•药物的消除速率在任何时间都恒定，与药物浓度无关，称为零级动力学过程。•在临床常用药物中，苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素及丙磺舒的代谢过程属零级速率。KdtdC零级与线性的区别•线性动力学零级动力学•被动转运主动转运？•半衰期与浓度无关半衰期与浓度有关•药时半对数曲线是直线药时半对数曲线是曲线•AUC与剂量正相关AUC与剂量非正相关•稳态浓度：无稳态浓度•等比消除等量消除•定义：是药动学研究中，常将那些摄取和消除药物速率相似的器官和组织归为一个房室，形成一个房室模型。•房室是一个假想的空间，通常用房室模型模拟人体，将人体分为若干房室。只要体内某些部位的转运速率相同，均可归为一个房室，房室的划分与解剖位置或生理功能无关。三、房室模型是最简单的房室模型。•假定身体为一同质单元，给药后药物瞬时分布到全身体液，使药物在血液和各组织器官达到动态平衡。•时量曲线线性下降。（一）一室模型一室模型示意图：X0给药量K消除速率常数机体假定给药后药物不是立即均匀分布，它在体内可有不同速率的分布过程，根据各组织器官的血流情况不同，可分为药物分布速率较大的中央室和分布速率较小的周边室•①中央室包括血液、细胞外液以及心、肝、肾、脑、腺体等血液供应充沛的组织•②周边室代表脂肪、皮肤或静息状态的肌肉等血流供应较少的组织时量曲线缓慢下降。（二）二室模型二室模型X0K10K12K21V1V2二室模型比一室模型更符合大多数药物的体内情况小结1、药代动力学的概念2、药物的体内过程影响因素吸收、分布、代谢、排泄3、房室模型第三节药代动力学基本参数清除率表观分布容积半衰期稳态血药浓度生物利用度定义：指单位时间内机体消除药物的能力用单位时间血浆容积表示，单位是ml／min。意义：1.用于估算给药速率给药速率=Cl×Css2、有助于理解病理和生理学变量对药物清除影响。KVCld计算公式：一、清除率(Clearance，Cl)头孢唑圬说明书1.成人常用量:一次1～2g，每8～12小时1次;严重感染者的剂量可增至一次3～4g，每8小时1次。2.肾功能损害者:肾功能损害的患者需根据其损害程度调整剂量。在给予0.5～1g的首次负荷剂量后，肾功能轻度损害的患者(内生肌酐清除率Clcr为50～79ml/分钟)常用剂量