膀胱癌诊断治疗指南

膀胱癌诊断治疗指南（一）二、膀胱癌的流行病学和病因学（一）流行病学1．发病率和死亡率世界范围内，膀胱癌发病率居恶性肿瘤的第九位，在男性排名第六位，女性排在第十位之后[1]。在美国，膀胱癌发病率居男性恶性肿瘤的第四位，位列前列腺癌、肺癌和结肠癌之后，在女性恶性肿瘤位居第九位[2]。2002年世界膀胱癌年龄标准化发病率男性为10．1／10万，女性为2．5／10万，年龄标准化死亡率男性为4／10万，女性为1．1／10万。美国男性膀胱癌发病率为24．1／10万，女性为6．4／10万[10。美国癌症协会预测2006年美国膀胱癌新发病例数为61420例(男44690例，女16730例)，死亡病例数为13060例(男8990例，女4070例)[2]。在我国，男性膀胱癌发病率位居全身肿瘤的第八位，女性排在第十二位以后[3]，发病率远低于西方国家。2002年我国膀胱癌年龄标准化发病率男性为3．8／10万，女性为1．4／10万[1]。近年来，我国部分城市肿瘤发病率报告显示膀胱癌发病率有增高趋势[4-6]。膀胱癌男性发病率为女性的3～4倍。而对分级相同的膀胱癌，女性的预后比男性差[7]。男性膀胱癌发病率高于女性不能完全解释为吸烟习惯和职业因素，性激素亦可能是导致这一结果的重要原因之一[8,9]。膀胱癌可发生于任何年龄，甚至于儿童。但是主要发病年龄为中年以后，并且其发病率随年龄增长而增加[10]。美国39岁以下男性膀胱癌发病率为0．02％，女性为0．01％；40～59岁男性为0．4％，女性为0．12％；60～69岁男性为0．93％，女性为0．25％；而70岁以上老年男性发病率为3．35％，女性为0．96％。种族对膀胱癌发病的影响迄今还没有确定。美国黑人膀胱癌发病危险率为美国白人的一半，但是其总体生存率却更差，而美国白人发病率高于美国黑人仅局限于非肌层浸润性肿瘤，而肌层浸润性膀胱癌的发病危险率却相似[11]。由于对低级别肿瘤认识不同，不同国家报道的膀胱癌发病率存在差异，这使不同地域间发病率的比较非常困难。不同人群的膀胱癌组织类型不同，在美国及大多数国家中，以移行细胞癌为主，占膀胱癌的90％以上，而埃及则以鳞状细胞癌为主，约占膀胱癌的75％[12]。2．自然病程大部分膀胱癌患者确诊时处于分化良好或中等分化的非肌层浸润性膀胱癌，其中约10％的患者最终发展为肌层浸润性膀胱癌或转移性膀胱癌[13]。膀胱癌的大小、数目、分期与分级与其进展密切相关，尤其是分期与分级，低分期低分级肿瘤发生疾病进展的风险低于高分期高分级肿瘤。总体上说，T1期膀胱癌发生肌层浸润的风险(18％)是Ta期膀胱癌(9％)的2倍。但膀胱癌的病理分级可能是更为重要的预测因子。研究发现：G1级膀胱癌出现进展的风险(6％)仅为G3级膀胱癌(30％)的1／5[14]。一组长达20年的随访资料发现，G3级膀胱癌出现疾病进展风险更高，TaG1膀胱癌为14％，而T1G3则高达45％，但是其复发的风险却相同，约为50%[15]。Lamm[16]副将原位癌分为3型。Ⅰ型没有侵袭性，单一病灶，为疾病的早期阶段。Ⅱ型为多病灶，可引起膀胱刺激症状。Ⅲ型合并一个或多个其他膀胱癌，会增加肿瘤复发、进展及死亡的风险[17]。经尿道切除的Ⅱ型原位癌发生疾病进展的风险约54％，膀胱灌注化疗可降低其进展风险至30％～52％，而BCG膀胱灌注可以将上述风险降至30％以下[16]。(二)致病的危险因素与病因学膀胱癌的发生是复杂、多因素、多步骤的病理变化过程，既有内在的遗传因素，又有外在的环境因素。较为明确的两大致病危险因素是吸烟和长期接触工业化学产品。吸烟是目前最为肯定的膀胱癌致病危险因素，约30％～50％的膀胱癌由吸烟引起，吸烟可使膀胱癌危险率增加2～4倍，其危险率与吸烟强度和时间成正比[18,19]。另一重要的致病危险因素为长期接触工业化学产品，职业因素是最早获知的膀胱癌致病危险因素，约20％的膀胱癌是由职业因素引起的[20]，包括从事纺织、染料制造、橡胶化学、药物制剂和杀虫剂生产、油漆、皮革及铝、铁和钢生产[21-25]。柴油机废气累积也可增加膀胱癌的发生危险[26]。其他可能的致病因素还包括慢性感染(细菌、血吸虫及HPV感染等)[27-29]、应用化疗药物环磷酰胺(潜伏期6～13年)[30]引、滥用含有非那西汀的止痛药(10年以上)[31]、盆腔放疗[32]、长期饮用砷含量高的水[33]和氯消毒水[34]、咖啡[35,36]、人造甜昧剂[37]及染发剂等[38]。另外，膀胱癌还可能与遗传有关[39,40]，有家族史者发生膀胱癌的危险性明显增加[41,42]，遗传性视网膜母细胞瘤患者的膀胱癌发生率也明显升高[43]。对于肌层浸润性膀胱癌，慢性尿路感染、残余尿及长期异物刺激(留置导尿管、结石)与之关系密切，其主要见于鳞状细胞癌和腺癌。正常膀胱细胞恶变开始于细胞DNA的改变。流行病学证据表明化学致癌物是膀胱癌的致病因素，尤其是芳香胺类化合物，如2-萘胺、4-氨基联苯，广泛存在于烟草和各种化学工业中。烟草代谢产物经尿液排出体外，尿液中的致癌成分诱导膀胱上皮细胞恶变。目前大多数膀胱癌病因学研究集中在基因改变。癌基因是原癌基因的突变形式，原癌基因编码正常细胞生长所必需的生长因子和受体蛋白。原癌基因突变后变为癌基因，可使细胞无节制地分裂，导致膀胱癌复发和进展。与膀胱癌相关的癌基因包括HER-2、H-Ras、BcL-2、FGFR3、C-myc、c-erbB-2、MDM2、CDC91L1等[44-56]。膀胱癌发生的另一个重要分子机制是编码调节细胞生长、DNA修复或凋亡的蛋白抑癌基因失活，使DNA受损的细胞不发生凋亡，导致细胞生长失控。研究发现，含有p53、Rb、p2l等抑癌基因的17、13、9号染色体的缺失或杂合性丢失与膀胱癌的发生发展密切相关[57]，而且，p53、Rb的突变或失活也与膀胱癌侵袭力[58]及预后密切相关[58,59]。此外，膀胱癌的发生还包括编码生长因子或其受体的正常基因的扩增或过表达，如EGFR过表达可增加膀胱癌的侵袭力[60]及转移[61,62]。三、膀胱癌的组织病理学目前，膀胱癌的分级广泛采用WHO的国际肿瘤组织学分类(WHO1973，1998，2004)分级标准[1-3]，而浸润深度则主要以国际抗癌联盟(UnionInternationaIeContreleCancer／InternationalUnionAgainstCancer，UICC，2002)TNM分期法为标准[4]。(一)膀咣癌的组织学类型尿路被覆的上皮统称为尿路上皮(urothelium)。传统上将尿路上皮称为移行上皮(transitionalepithelium)。目前在文献和习惯上这两个名词常常被交替使用，本指南中主要采用尿路上皮的概念。膀胱癌包括尿路上皮细胞癌、鳞状细胞癌和腺细胞癌，其次还有较少见的转移性癌、小细胞癌和癌肉瘤等。其中，膀胱尿路上皮癌最为常见，占膀胱癌的90％以上[5,6]。膀胱鳞状细胞癌比较少见，占膀胱癌的3％～7％。膀胱腺癌更为少见，占膀胱癌的比例2％[7,8]，膀胱腺癌是膀胱外翻患者最常见的癌[9,10]。(二)膀眺癌的组织学分级膀胱癌的分级与膀胱癌的复发和侵袭行为密切相关。膀胱肿瘤的恶性程度以分级(grade)表示。关于膀胱癌的分级，目前普遍采用WHO分级法(WHO1973[1]，WHO／ISUP1998[2]，WHO2004[3])。1．WHO1973分级法1973年的膀胱癌组织学分级法根据癌细胞的分化程度分为高分化、中分化和低分化3级，分别用gradel、2、3或gradeI、Ⅱ、Ⅲ表示(表Ⅳ-1)。2．WHO／ISUP分级法1998年WHO和国际泌尿病理协会(InternationalSocietyofUrologicalPathology，ISUP)提出了非浸润性尿路上皮癌新分类法[2]，2004年WHO正式公布了这一新的分级法[3]。新分类法中肿瘤的分类主要基于光镜下的显微组织特征，相关形态特征的细胞类型和组织构型(．pathology．jhu．edu／bladder上可以查到各级膀胱肿瘤的详细描述)。此分级法将尿路上皮肿瘤分为低度恶性倾向尿路上皮乳头状肿瘤(papillaryurothelialneoplasmsoflowmalignantpotential，PUNLMP)、低分级和高分级尿路上皮癌(表Ⅳ-1)。低度恶性倾向尿路上皮乳头状瘤指乳头状尿路上皮损害，乳头状肿瘤细胞排列有序、结构轻度异常、细胞核轻度间变，可不考虑细胞层次的数目。低度恶性倾向尿路上皮乳头状瘤细胞层次明显多于乳头状瘤，和(或)细胞核轻微增大、染色质增多，有丝分裂相偶见，通常限于基底层。此种尿路上皮肿瘤虽然进展的风险很小，但不完全属于良性病变，仍有复发的可能。建议使用WHO2004分级法，以便用统一的标准诊断膀胱肿瘤，更好地反映肿瘤的危险倾向。但是需要更多的临床试验验证新的WHO分级法比WHO1973分级法有更合理和更优越之处[11]。目前可以同时使用WHO1973、WHO2004分级标准。(三)膀胱癌的分期膀胱癌的分期指肿瘤浸润深度及转移情况，是判断膀胱肿瘤预后的最有价值的参数。目前主要有两种分期方法，一种是美国的Jewett-Strong-Marshall分期法[12,13]，另一种为国际抗癌联盟(UICC)的TNM分期法[4]。目前普遍采用国际抗癌联盟的2002年第6版TNM分期法[4](表Ⅳ-2)。膀胱癌可分为非肌层浸润性膀胱癌(Tis，La，T1)和肌层浸润性膀胱癌(T2以上)。局限于黏膜(Ta-Tis)和黏膜下(T1)的非肌层浸润性膀胱癌(以往称为表浅性膀胱癌)占75％～85％，肌层浸润性膀胱癌占15％～25％。而非肌层浸润性膀胱癌中，大约70％为Ta期病变，20％为T1期病变，10％为膀胱原位癌[14]。原位癌虽然也属于非肌层浸润性膀胱癌，但一般分化差，属于高度恶性的肿瘤，向肌层浸润性进展的概率要高得多[15]。因此，应将原位癌与Ta、T1期膀胱癌加以区别。五、非肌层浸润性膀胱癌的治疗非肌层浸润性膀胱癌(nonmuscle-invasivebladdercancer)或表浅性膀胱癌(superficialbladdercancer)占全部膀胱肿瘤的75％～85％，其中Ta占70％、T1占20％、Tis占10%[1]。Ta和T1虽然都属于非肌层浸润性膀胱癌，但两者的生物学特性有显著不同，由于固有层内血管和淋巴管丰富，因此T1容易发生肿瘤扩散[2]。(一)手术治疗1．经尿道膀胱肿瘤切除术经尿道膀胱肿瘤切除术(TUR-BT)既是非肌层浸润性膀胱癌的重要诊断方法，同时也是主要的治疗手段。膀胱肿瘤的确切病理分级、分期都需要借助首次TUR-BT后的病理结果获得[9,10]。经尿道膀胱肿瘤切除术有两个目的：一是切除肉眼可见的全部肿瘤，二是切除组织进行病理分级和分期。TUR-BT术应将肿瘤完全切除直至露出正常的膀胱壁肌层。肿瘤切除后，建议进行基底部组织活检，便于病理分期和下一步治疗方案的确定。有报告T1期膀胱癌术后2～6周再次行TUR-BT，可以降低术后复发概率[11,12]。2．经尿道激光手术激光手术可以凝固，也可以汽化，其疗效及复发率与经尿道手术相近[13,14]。但术前需进行肿瘤活检以便进行病理诊断。激光手术对于肿瘤分期有困难，一般适合于乳头状低级别尿路上皮癌，以及病史为低级别、低分期的尿路上皮癌。3．光动力学治疗光动力学治疗(photodynamictherapy，PDT)是利用膀胱镜将激光与光敏剂相结合的治疗方法。肿瘤细胞摄取光敏剂后，在激光作用下产生单态氧，使肿瘤细胞变性坏死。膀胱原位癌、控制膀胱肿瘤出血、肿瘤多次复发、不能耐受手术治疗等情况可以选择此疗法[15,16]。(二)术后辅助治疗1．术后膀胱灌注化疗TURBT术后有10％～67％的患者会在12个月内复发，术后5年内有24％～84％的患者复发，可能与新发肿瘤、肿瘤细胞种植或原发肿瘤切除不完全有关[17,18]。非肌层浸润性膀胱癌TUR-BT术后复发