抗菌药物不良反应与防范

常见抗菌药物不良反应及防治原则2015-03-04背景2医疗环境变化•法律、舆论•患者要求选择增多•抗菌药物品种迅猛增加不良事件增多对安全性关注上升常见抗菌药物不良反应及防治原则必要性3背景知识——基本概念常见抗菌药物不良反应抗菌药物使用的注意事项抗菌药物不良反应防治原则主要内容4基本概念——何为抗菌药物？抗菌药物=抗生素？抗菌药物=消炎药？5抗菌药物(antibacterialdrugs):是指对病原菌具有抑制或杀灭作用，主要用于防治感染疾病的一类药物，属于化疗药的范畴。抗生素：由某些微生物产生的化学物质，能抑制微生物和其他细胞增殖的物质叫做抗生素。具有抗细菌、抗病毒、甚至抗肿瘤的作用。抗菌药物和抗生素区别6消炎药和抗菌药区别消炎药：一般多用于非感染性的炎症。“红、肿、热、痛”的药物，如阿司匹林、扑热息痛等非甾体类解热镇痛药，多数还具有抗炎、抗风湿作用。——治标抗菌药：是针对引起炎症的各类细菌，有的可以抑制病原菌的生长繁殖，有的则能杀灭病原菌。——治本7何为药物不良反应？不良反应=毒副反应？不良反应=过敏反应？药品不良反应(AdverseDrugReaction，ADR):合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。合格药品:1.合法生产2.符合标准3.合法经营4.合适贮存正常的用法用量:说明书、药典、教科书。◇定义限定为质量合格药品；排除了错误用药、超剂量用药引起的反应。8基本概念——药品不良反应药物不良反应产生的原因(一)药物方面：1.正常的药理效应。2.杂质：目前的药品标准对于某些有害物质只是限度检查，且项目有限。3.制剂质量：同一药品即使在质量检验合格，由于不同生产企业的制剂工艺、技术条件的差别，带来质量的差异，成为导致不良反应发生的因素。4.添加剂：如增溶剂、抗氧赋形剂、剂、防腐剂等都有可能成为诱发不良反应的因素。9药物不良反应产生的原因(二)机体方面：种族：动物种属间差异，人类白色人种与有色人种间差异，与遗传因素有关(药物代谢酶)。性别：部分药物反应存在性别差异。药物皮炎：男女(32)保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏：男女(13)年龄：小儿及老年人对中枢抑制药、影响水盐代谢及酸碱平衡药物敏感性、药物分布、代谢和排泄10药物不良反应产生的原因个体差异：药效学差异(催眠药兴奋，咖啡因抑制)药动学差异(药物代谢)过敏性病理状态：可影响药效学及药动学过程胃肠道疾病：影响口服药物吸收心血管疾病：影响药物吸收、分布、代谢及排泄肝脏损害：影响药物代谢消除肾功能损害：影响药物排泄11药物不良反应产生的原因(三)用药方面药物相互作用：为药物不良反应产生的重要因素，用药种类越多发生率越高。合用5种药物4.2%6-10种7.4%11-15种24.2%16-20种40.0%21种以上45.0%12药物不良反应产生的原因(四)上市前临床试验的局限性1、观察对象样本量有限（Ⅰ期：20～30例，Ⅱ期：100例，Ⅲ期：300例，Ⅳ期：2000例）2、观察时间短3、病种单一4、受试对象的局限：多为18～50岁，病种单一，全身情况较好，多不并用其他药物。◇一些发生率低于1%的不良反应、需要较长时间应用才发现或迟发的ADR可能未能被发现。1314药品不良反应的分类（一）A型：剂量相关性不良反应（二）B型：与剂量不相关性的不良反应（三）C型：发病机制尚不清楚药物与不良事件因果关系判断依据时间相关性既往报道重复试验理论可能实验室依据相应的处理是否有效15药物与不良事件因果关系判断依据肯定有关很可能有关可能有关可能无关无关16不良事件与药物因果关系：不良反应17A型不良反应（一）A型不良反应：剂量相关性不良反应由药品本身或其代谢物所引起，为固有药理作用增强和持续所致。具有剂量依赖性和可预测性，发生率较高，但危险性小，病死率低，个体易感性差异大。与年龄、性别、病理状态等因素有关。包括药品副作用、毒性作用，继发反应、首剂效应、后遗作用、撤药反应、药物依赖性等。18B型不良反应（二）B型不良反应：与剂量不相关的不良反应。它常为免疫学或遗传学的反应，与药品固有的正常药理作用无关，而与药品性质和人体特异体质有关。B型不良反应与用药剂量无关，难以预测，常规的毒理学筛选不能发现，发生率较低，但危险性大，病死率高。包括:过敏反应、特异质反应属于此类。如青霉素引起的过敏性休克等。19C型不良反应（三）C型不良反应发病机制尚不清楚。多发生在长期用药后，潜伏期长，没有清晰的时间联系，难以预测，难以用试验重复、机制不清。如长期服用避孕药导致的乳腺癌、血管栓塞等。20抗菌药细菌人体RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYSIDEEFFECTSPHARMACOKINETICS抗菌药-细菌-人体的相互作用不良反应的危害我国有5000-8000万残疾人，听力残疾约占1/3，其中60-80%与药物有关。抗生素是致耳聋的主要药物药源性耳聋22毒性反应变态反应二重感染后遗反应等耐药性亦有将细菌产生耐药性列为抗菌药物不良反应者，但耐药性发生是药物与细菌间而非药物与机体间相互作用；尽管不列入不良反应，但牢记抗菌药物滥用对机体和群体的危害常见抗菌药的不良反应23常见抗菌药的不良反应定义：药物引起的生理、生化等功能异常及组织、器官等病理改变与剂量相关毒性反应是最常见的不良反应表现在肾、神经系统、肝、血液、胃肠道给药局部等。24毒性反应常见抗菌药的不良反应肾脏：肾脏是药物的主要排泄途径，肾毒性常见表现：轻重不一，蛋白尿、管型尿→肾功能不全药物：氨基糖苷类、两性霉素B、万古霉素、头孢菌素类、青霉素类、多粘菌素类、四环素类、磺胺药预防与处理：给药个体化，TDM，定期随访肾功能、尿常规调整剂量→停药25常见抗菌药的不良反应中枢神经系统：表现：头痛、头晕、失眠、烦燥、焦虑、幻听幻视、忧郁、定向力丧失、肌阵挛、癫痫、惊厥、昏迷等药物：青霉素类、氟喹诺酮类、亚胺培南、异烟肼、氯霉素机制：直接刺激、GABA受体竞争性抑制常出现于用药剂量大、肾功能不全、合并CNS基础疾病者、鞘内注射或脑室内注射预防：给药个体化、滴速适当、尽量避免鞘内给药26常见抗菌药的不良反应第八对脑神经损害（耳毒性）表现：耳蜗损害：耳饱满感、耳鸣→耳聋（高频）前庭损害：眩晕、头痛→平衡失调药物：氨基糖苷类、糖肽类、多粘菌素、米诺霉素预防：给药个体化，TDM，老年人与儿童少用及早发现（电测听）27常见抗菌药的不良反应视神经损害表现：视神经炎，视神经萎缩，视网膜出血药物：氯霉素、乙胺丁醇、链霉素、磺胺药、四环素多见于较长期和较大量应用28常见抗菌药的不良反应神经肌肉接头阻滞表现：眼睑下垂、四肢无力→呼吸肌麻痹药物：氨基糖苷类、多粘菌素类、四环素类、林可霉素类机制：与钙离子竞争结合部位，乙酰胆碱释放受阻常见于大剂量快速滴注，胸腹腔内局部应用时29常见抗菌药的不良反应周围神经炎表现：口唇及手足麻木，头昏、面及头部麻木→四肢肌力减退药物：氨基糖苷类、多粘菌素类、异烟肼、乙胺丁醇、硝基呋喃类机制：钙离子缺乏、VitB6缺乏、直接刺激30常见抗菌药的不良反应肝脏：肝脏为主要代谢器官，许多药物可引起肝损害表现：轻重不一，恶心、纳差、黄疸、肝肿大、肝功能异常（有或无症状）药物：四环素、红霉素酯化物、酮康唑、磺胺药、抗结核药(利福平、异烟肼)、氯霉素、两性霉素B、氟喹诺酮类（曲伐沙星）、其它31常见抗菌药的不良反应血液系统：白细胞、血小板减少：氯霉素、磺胺药、氟胞嘧啶、β-内酰胺类、氨基糖苷类、四环素类、两性霉素B贫血：氯霉素、两性霉素B、青霉素类、头孢菌素类、磺胺药、呋喃类凝血机制异常：拉氧头孢、头孢孟多、头孢哌酮、羧苄西林、替卡西林（NTT侧链、抑制肠道产VitK菌群等）32常见抗菌药的不良反应胃肠道：33表现：恶心、呕吐、上腹不适、腹泻多数口服药物及胆汁浓度高药物，如：四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺药、氟喹诺酮类机制：化学刺激、肠道菌群失调常见抗菌药的不良反应局部：肌注局部疼痛、硬结：青霉素钾盐、林可霉素类静脉炎：红霉素、环丙沙星乳糖酸盐吸入药物上呼吸道刺激：氨基糖苷类、两性霉素B34最常见者为皮疹尚有过敏性休克、血清病型反应、药物热、血管神经性水肿、嗜酸性粒细胞增多症、溶血性贫血、再障、接触性皮炎变态反应35常见抗菌药的不良反应常见抗菌药的不良反应过敏性休克：表现：呼吸道阻塞症状，微循环症状，中枢神经系统症状，皮肤过敏反应多数在30min内发生药物：青霉素最常见，氨基糖苷类机制：Ⅰ型变态反应防治：用药前详细询问病史，青霉素皮试，首剂青霉素后观察30min，就地抢救，肾上腺素首选36常见抗菌药的不良反应皮疹：表现：各种皮疹均可出现，以荨麻疹、斑丘疹、麻疹样皮疹多见，也可出现剥脱性皮炎等严重表现一般持续5-10天，停药后1-3天内迅速退清药物：各类抗菌药均可引起，以青霉素、链霉素、氨苄西林、阿莫西林、磺胺药多见3738药物性皮疹常见抗菌药的不良反应药物热：各类抗菌药物均可引起表现：感染症状缓解后发热，可伴皮疹、嗜酸性粒细胞增多、白细胞减少，临床医生常常“抱薪救火”潜伏期多为7～12天39常见抗菌药的不良反应血清病样反应：多见于应用青霉素者表现：发热、关节痛、荨麻疹、淋巴结肿大、嗜酸性粒细胞增多机制：Ⅲ型变态反应40常见抗菌药的不良反应青霉素皮试液应为：青霉素G或青霉噻唑-多赖氨酸青霉素皮试仅预测I型变态反应头孢菌素皮试意义未获肯定青霉素与头孢菌素交叉过敏发生率＜10%青霉素皮试阳性或非严重过敏反应者，在确有指征并严密观察下可以应用头孢菌素41关于变态反应的几个重要问题：常见抗菌药的不良反应42二重感染是抗菌药应用过程中由交替菌引起的感染主要致病菌：革兰阴性杆菌、真菌、葡萄球菌属主要感染部位：口腔及消化道、肺部、尿路、败血症病原菌常呈多重耐药多见于长期应用广谱抗菌药物和糖皮质激素者，有严重原发病者，大手术后，婴儿以及老年人病死率高口腔感染肠炎或肛周炎伪膜性肠炎菌群交替性肠炎肺炎（如真菌性肺炎）尿路感染败血症二重感染的特点：隐蔽性、复杂性、麻痹性、误导性、难治性。二重感染常见抗菌药的不良反应口腔感染、白念珠菌肠炎：病原菌：白念珠菌表现：鹅口疮、水样便或粘液便治疗：制霉菌素甘油悬液涂口腔口服制霉菌素或氟康唑44常见抗菌药的不良反应伪膜性肠炎：使用氨苄西林、林可霉素、克林霉素者发生率高表现：大量水泻，含粘液，发热，腹痛致病菌为难辩梭菌治疗：甲硝唑、万古或去甲万古口服7-10d或万古霉素或去甲万古霉素1.5-2.0/dx7-10d,3-4次。纠正水、电解质紊乱，对症治疗。45常见抗菌药的不良反应其他毒性反应：骨骼、牙齿损害：四环素，氟喹诺酮类灰婴综合征：氯霉素心脏损害：两性霉素B、万古霉素、氟喹诺酮类戒酒硫样反应：头孢哌酮治疗矛盾和赫氏反应糖代谢紊乱：加替沙星46各类抗菌药使用注意事项（一）ß-内酰胺类1.青霉素类：过敏反应（皮疹、药热、过敏性休克等，以皮疹最常见）过敏性休克：青霉素（0.004%~0.015%)，病死率5%-10%胃肠道：常见于口服制剂，如腹泻、恶心、呕吐等。阿莫西林主要不良反应神经系统反应（青霉素脑病）——见于高剂量应用或肾功能减退患者局部刺激性：静脉炎、注射部位疼痛及硬结48青霉素使用注意事项１、无论采用何种给药途径，用青霉素类药物前必须详细询问患者有无青霉素类过敏史、并须先做青霉素皮肤试验。２、过敏性休克一旦发生，必须就地抢救，并立即给病人注射肾上腺素，并给予吸氧、应用升压药、肾上腺皮质激素等抗休克治疗。３、全身应用大剂量青霉素可引起腱反射增强、肌肉痉挛、抽搐、昏迷等中枢神经系统反应（青霉素脑病），此反应易出现于老年和肾功能减退患者。各类抗菌药使用注意事项49青霉