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甲状腺功能亢进症山东大学第二医院内分泌科孙福敦复习甲状腺重量约20-25g，超过30g即可扪及。人体所需碘的来源主要是饮水和含碘食物。我国每人每日约从食物摄碘150-200μg（美国约500μg/日）。甲状腺激素包括T4和T3，是胎儿生长发育不可缺少的物质。甲状腺功能正常的人，甲状腺内储存的激素可供100天之用。甲状腺激素在血浆中大多与蛋白结合，只有0.04%T4和0.4%T3在血液循环中处于游离状态。只有游离激素才能进入细胞产生有效的生理作用并被分解代谢。甲状腺分泌的激素主要是T4。T4在体内逐渐脱碘，脱碘的部位可能先发生在外环（酚环）生成T3，或者先发生在内环（酪氨酸环）脱碘生成rT3。血循环中，10-20%T3是由甲状腺分泌的，其余80-90%是由T4外环脱碘生成。T4和T3在末稍组织中代谢分解后经肾由尿排出。血循环中95%的rT3是由T4内环脱碘生成。T4生物活性100，T3是300-800，rT3是＜1。T4转化为T3代表生物活性的升级，T4转化为rT3则失去生物活性。甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism)甲状腺毒症指组织暴露于过量甲状腺激素(TH)条件下发生的一组临床综合征，临床以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现。甲状腺毒症分：甲状腺功能亢进类型和非甲状腺功能亢进类型。甲状腺功能亢进症(甲亢)指甲状腺体本身产生TH过多引起的甲状腺毒症。临床上以弥漫性毒性甲状腺肿(diffusetoxicgoiter，Graves病,GD)最常见，约占80％－85％；其次为结节性甲状腺肿伴甲亢、甲状腺高功能腺瘤、亚甲炎伴甲亢和药物性甲亢等。甲状腺毒症的常见病因甲状腺功能亢进症1.弥漫性毒性甲状腺肿(GD)2.桥本甲状腺毒症3.新生儿甲亢4.多结节性毒性甲状腺肿5.甲状腺自主高功能腺瘤(Plummer病)6.滤胞甲状腺癌7.碘甲亢8.HCG相关性甲亢（绒毛膜癌、畸胎瘤等）9.垂体TSH瘤或增生致甲亢非甲状腺功能亢进类型1.亚急性肉芽肿性甲状腺炎(亚急性甲状腺炎）2.亚急性淋巴细胞性甲状腺炎3.慢性淋巴细胞性甲状腺炎4.产后甲状腺炎（PPT)5.外源性甲状腺激素替代6.异位甲状腺激素产生（卵巢甲状腺肿等）Graves病Graves病（Basedow病，Parry病，GD）甲状腺功能亢进症的最常见病因,约占全部甲亢的80％-85%；女性：男性4-6：1；高发年龄多为20-50岁。典型病例：甲状腺毒症（高代谢症候群）甲状腺肿大伴或不伴突眼；约25％-50％伴有不同程度的眼病，约5％眼病病人不伴有临床甲亢，但存在甲状腺免疫功能异常，称之为甲状腺功能“正常”的眼病（EGO）胫前粘液性水肿。病因和发病机制GD与自身免疫有关：它与慢性淋巴细胞性甲状腺炎和产后甲状腺炎同属自身免疫性甲状腺病(AITD)。本病属于器官特异性自身免疫性疾病，它可与器官特异性自身免疫性疾病（1型糖尿病、慢性特发性肾上腺功能减退症、恶性贫血、萎缩性胃炎、特发性血小板减少性紫癜等）伴发；也可与非器官特异性自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、重症肌无力等）伴发。GD有显著的遗传倾向：单卵双胎GD一致率30％－60％，双卵双胎3％－9％。与HLA类型有关。白种人与HLA－B8和HLA-DR3相关；黑种人与HLA-B17相关；中国人与HLA-BW46、HLA-B5相关。病因和发病机制GD患者血清中存在针对甲状腺细胞TSH受体的特异性自身抗体——TSH受体抗体（TSHreceptorantibodies，TRAB），也称TSH结合抑制性免疫球蛋白（TBII）。TSH受体是G－蛋白偶联受体家族中的一种，由744各氨基酸组成，分子量为84KD。该蛋白是一单肽链分子，其结构特点是肽链的7个穿膜肽段在细胞内外各形成三个肽段环袢，羧基端位于细胞内，氨基端的1－418个氨基酸位于细胞外。TSH和TRAB均可与TSH受体结合，并通过腺苷酸环化酶上的cAMP或（和）磷脂酰肌醇Ca2+信号传导途径产生TSH的生物学效应，即甲状腺增生、甲状腺激素合成及分泌增加。病因和发病机制TRAb分三种类型：TSAb(thyroid-stimulatingantibody，TSH受体刺激性抗体)——与TSH受体结合产生类似TSH的生物效应，是GD的直接原因。95％未治疗的GD患者TSAb阳性。母体TSAb也可通过胎盘，导致胎儿或新生儿甲亢。TSBAb(TSH-stimulatingblockingantibody，TSH刺激阻断性抗体）——与TSH受体结合则阻断TSH与受体的结合，抑制甲状腺增生和TH产生。GD患者TSAb和TSBAb可并存，其甲状腺功能的结果取决于何种抗体占尤。TGI(thyroidgrowthimmunoglobulins，甲状腺生长免疫球蛋白)——与甲状腺TSH受体结合，仅刺激甲状腺细胞增生，不引起甲亢。甲状腺自身抗体：50％－90％的GD存在，支持自身免疫病因学说。甲状腺过氧化物酶抗体(thyroperoxidaseantibodies，TPOAb)甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulinaIiantibodies，TgAb)高滴度TPOAb和TgA的患者在治疗过程中易发生甲减。钠碘转运蛋白（NIS)自身抗体：作用机制不清。病因和发病机制GD的细胞免疫：辅助性T淋巴细胞根据其分泌因子的不同。分类：Ⅰ型辅助性T淋巴细胞(Th1)和Ⅱ型辅助性T淋巴细胞(Th2)GD是Th2型疾病——抗体介导的免疫反应致病；GD属于Th1型疾病——细胞免疫损伤。（Graves眼病眶后组织的T细胞主要产生IL-2、IFN-γ、TNF-α）GO：患者血循环内存在针对眶后成纤维细胞的自身抗体（抗分子量23000蛋白抗体）和针对眼外肌的自身抗体（抗分子量64000蛋白抗体），这两种抗体只作疾病活动的标志，没有直接致病作用的证据。GO眶后脂肪组织内存在TSH受体细胞外肽链的mRNA；体外试验证实前脂肪细胞能够被刺激转化为表达TSH受体的脂肪细胞，后者成为GO的自身抗原，也是GD和GO的共同抗原。病因和发病机制GD免疫系统功能异常的发生机制不清。学说：①免疫耐受系统障碍：胸腺或外周环节清除自反应T细胞的功能丧失，导致这类自反应T细胞攻击甲状腺组织；②甲状腺细胞表面免疫相关蛋白（如HLA-DR、B7、ICAM-1等)的表达异常，使其成为抗原递呈细胞(APC)，诱发和加重针对甲状腺的自身免疫反应。③由遗传背景决定的特异性抑制性T淋巴细胞功能缺陷，导致辅助性T淋巴细胞和B细胞功能增强。环境因素：可能参与了GD发生，如细菌感染、性激素、应激和锂剂等对本病的发生发展有重要影响。耶尔森肠炎菌(Yersiniaenterocolitica)含有TSH受体相类似的蛋白序列，可增加GD发病的危险性；但无临床和试验证据。病理甲状腺：甲状腺对称性、弥漫性肿大；滤泡上皮细胞增生肥大，细胞成高柱状；滤泡腔内的胶质减少或消失；滤胞间可见淋巴组织生发中心相关的淋巴细胞浸润；淋巴细胞以T细胞为主，少数为B细胞和浆细胞。眼病：良性眼病：无异常病理改变。浸润性突眼：眶后组织脂肪浸润，纤维组织增生多，大量粘多糖和糖胺聚糖沉积，透明质酸酶增多，淋巴组织及浆细胞浸润；眼肌纤维增粗，肌纤维透明变性、断裂及破坏。胫前粘液性水肿：光镜下：病变皮肤可见粘蛋白样透明质酸沉积，肥大细胞、巨噬细胞和成纤维细胞浸润；电镜下：见大量微纤维伴糖蛋白及酸性葡糖聚糖沉积。临床表现一、甲状腺毒症表现（一）高代谢症候群：T3、T4分泌过多和交感神经兴奋性增高，新陈代谢加速，产热＞散热；患者疲乏无力、怕热多汗、皮肤潮湿、多食善饥、体重显著下降、低热等。（二）精神神经系统：多言好动、紧张焦虑；焦躁易怒、失眠不安、记忆力减退；手、舌眼睑细震颤；但也有寡言、抑郁者。（三）心血管系统：心悸气短、心动过速HR90－120次/分、S1亢进、心律失常；BP升高、DP降低，脉压增大；周围血管征：毛细血管搏动、水冲脉等；甲亢性心脏病：心律失常（心房颤动）、心脏扩大、心力衰竭。临床表现临床表现（四）消化系统：食欲亢进，但少数老年患者厌食甚至恶液质；肠蠕动增加、稀便、排便次数增加，甚至顽固性腹泻；少数肝大、肝功能异常，偶有黄疸。（五）肌肉骨骼系统：甲亢性周期性瘫痪(thyrotoxicperiodicparalysis，TPP)：诱因：剧烈运动；高碳水化合物饮食；注射胰岛素。病变主要累及下肢，有低钾血症，呈自限性，甲亢控制后可自愈。少数患者发生甲亢性肌病，肌无力累及近心端肩胛和骨盆带肌群。少数患者可伴发重症肌无力。（六）血液、造血系统：淋巴细胞比例增加、单核细胞增加、白细胞总数减低；可伴发血小板减少性紫癫，由于营养不良和铁利用障碍引起贫血。（七）生殖系统：女性月经减少或闭经；男性阳痿，偶有乳腺增生。临床表现+（八）皮肤、毛发及肢端表现：皮肤：温暖湿润、光滑细腻，缺乏皱纹。毛发：稀疏脱落。肢端：约5％患典型对称性黏液性皮肤损害，多见于小腿胫前下1/3部位。称为胫前粘液性水肿；皮损也可见于足背和膝部、面部、上肢等。少数患者有指端粗厚症(acropachy)：指端软组织肿胀，呈杵状，伴掌指骨骨膜下新骨形成及指(趾)甲边缘部分和甲床分离。（九）内分泌系统：血ACTH、皮质醇及24h尿17-OHCS升高；重症患者，l7-OHCS、17-KS下降。临床表现二、甲状腺肿多数甲状腺弥漫性、对称性肿大，质地不等，吞咽时上下移动，无压痛。甲状腺上下极可触及震颤，闻及血管杂音。分三度：ⅠⅡⅢ临床表现三、眼征（一）单纯性突眼－－交感神经兴奋眼外肌群和上睑肌。①轻度突眼：突眼度不超过18mm；自觉症状不明显。②Stellwag征：瞬目减少，炯炯发亮：；③上睑挛缩，眼裂增宽（Darymple征）；；④vonGraefe征：双眼向下看时，上眼睑不能随眼球下落,出现白色巩膜；⑤Joffroy征：眼球向上看时，前额皮肤不能皱起；⑥Mobius征：双眼看近物时，两眼内聚（辐辏反射）减退或不能；临床表现（二）浸润性突眼（infiltratingexophthalmos）－－与眶内和球后组织增生、淋巴细胞浸润和水肿有关：眼球显著突出，突眼度超过18mm，两侧多不对称，个别可达30mm；自觉症状明显，眼内异物感、胀痛、畏光、流泪、复视、斜视、视力下降；体检见眼睑肿胀，结膜充血水肿，眼球活动受限，严重者眼球固定，眼睑闭合不全，角膜外露而致充血、水肿、角膜溃疡，全眼球炎、甚至失明。Graves病眼征的分级标准(美国甲状腺学会，ATA)级别眼部表现0无症状和体征1无症状，体征有上睑孪缩、Stellwag征、vonGraefe征等2有症状和体征，软组织受累3突眼(18mm)4眼外肌受累5角膜受累6视力丧失(视神经受累)特殊临床表现一、甲状腺危象(thyroidcrisis)发生原因：可能与①FT3水平增高；②心脏和神经系统的儿茶酚胺激素受体数目增加、敏感性增强有关。诱因：精神刺激、感染、手术、放射碘治疗、创伤、严重的药物反应、心肌梗死等。临床表现：原有的甲亢症状加重，伴①高热，39℃以上；②心动过速(＞160次/分)伴心房颤动或心房扑动；③烦躁不安、呼吸急促、大汗淋漓；④厌食、恶心、呕吐、腹泻；⑤严重者出现休克、嗜睡、昏迷；⑥部分患者有心力衰竭、肺水肿；⑦偶有黄疸。特殊临床表现二、甲亢性心脏病主要表现：心律失常（心房颤动、扑动、室早等）心脏扩大心力衰竭约10－15％甲亢患者发生Af，不明原因Af有10％是由甲亢引起。多发生在老年患者，房颤可作为本病的首发表现。有房颤的老年甲亢患者易发生心衰。无潜在心脏病年轻甲亢患者发生心力衰竭——高排出量性心力衰竭；无证据证实甲亢可导致心肌病变，心力衰竭可能与慢性持续的心动过速损伤了左心室心肌细胞调节胞浆内钙含量的能力有关，——HF为心率相关性心力衰竭(rate-relatedheartfailure)，甲亢性心脏病经抗甲状腺治疗后可明显缓解。特殊临床表现三、淡漠型甲状腺功能亢进症(apathetichyperthyroidism