肺粘液腺癌及肺腺癌国际多学科分类解读

肺粘液腺癌及肺腺癌国际多学科分类解读引言原发性支气管肺癌是目前发病率增长最快也是最常见的恶性肿瘤，临床上分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌。肺腺癌是原发性非小细胞肺癌中最常见的，也是组织学类型最多变的一个亚型。根据2004年WHO组织学分型规定，肺腺癌可分为混合型、腺泡样型、乳头状型、细支气管肺泡癌型、腺癌伴黏液分泌型以及一些变异型。2引言肺黏液性腺癌（MPA）属于肺腺癌的一种特殊亚型，其组织学特点是肿瘤内含有丰富的黏液，具有独特的临床病理特征和免疫表型。MPA主要包括肺原发性印戒细胞性腺癌（SRCC）、原发性肺腺癌伴黏液分泌（SA）、原发性肺黏液性细支气管肺泡癌（M-BAC）、原发性肺黏液（胶样）腺癌（MCA）等。由于MPA发病率较低，临床上少见，人们对其仍缺乏深入了解。3流行病学MPA是一组临床上较少见的肺部原发性恶性肿瘤，至今国际上没有确切的MPA发病率统计，但其各亚型仍时有报道。肺原发性印戒细胞性腺癌约占肺癌的0.14%～1.9%，发病率差异较大因诊断标准尚未确立。原发性肺腺癌伴黏液分泌报道相对较少，约占肺腺癌的4.8%。原发性肺黏液性细支气管肺泡癌（M-BAC），又叫杯状细胞型腺癌，属于细支气管肺泡癌的特殊类型，约占全部BAC的1/4，占肺腺癌的1%～5%。原发性肺黏液（胶样）腺癌（MCA）属于发病率较低的一种亚型，约占肺部肿瘤的0.24%。4临床特征MPA的临床症状和影像学表现与肺腺癌的其他亚型相似，缺乏特异性表现。MPA多见于中老年患者，但平均发病年龄可因不同亚型而有差异。与其他3种亚型不同的是，肺原发性印戒细胞性腺癌(SRCC)更倾向于年轻患者，且其细胞比例与发病年龄呈负相关，肺腺癌一般以女性较多见，但据目前文献报道，MPA的男女发病比例无明显差异。MPA是否与吸烟有关目前尚不清楚，需大量的临床资料证实。5临床特征MPA主要的影像学表现有结节影、肺实变影、多囊腔影、空洞影、毛玻璃影、气泡样透亮影、支气管充气征、小叶间隙增宽等。有研究显示，77.1%MPA病例出现支气管充气征，75.0%有毛玻璃影，75.0%有含空气的实变影，68.8%有小叶间隔增厚，45.8%含中央小叶结节，39.6%出现气道黏液堵塞。肺原发性印戒细胞性腺癌（SRCC）和原发性肺腺癌伴黏液分泌（SA）易形成实性的癌巢，CT上多表现为结节团块影；原发性肺黏液性细支气管肺泡癌（M-BAC）在CT上多表现为边缘不清的低密度灶，并且呈多灶性，常累及整个肺叶，常伴有支气管充气征和毛玻璃影；原发性肺黏液（胶样）腺癌（MCA）多表现为边界清楚、密度略低的结节状团块影，内含有丰富的胶质黏液物质。6诊断目前MPA的诊断方法无明显进展，MPA早期无特异症状和体征，容易误诊，患者确诊时大多已属中晚期，其中一部分患者已错过手术治疗最佳时机。胸部CT是目前应用最多且最有价值的影像学检查，具有结构显示清晰、病变诊断敏感性和特异性高等优点。PET/CT可准确显示病灶、孤立性肺结节及可疑的病变区域，在确定临床分期有较高的价值。7诊断MPA的确诊主要依靠病理学检查。肺原发性印戒细胞性腺癌（SRCC）是胞质内含丰富的黏液，黏液将细胞核挤到一侧胞膜下，形成“半月状”，核的偏位使细胞呈现出印戒样外观；原发性肺腺癌伴黏液分泌（SA）由片状的多角形细胞组成实性癌巢，缺乏腺泡、腺管和乳头状结构，但常有黏液出现；原发性肺黏液性细支气管肺泡癌（M-BAC）由胞浆淡染的、胞质含有丰富黏液、细胞核位于基底部的高柱状细胞构成，沿肺泡壁生长，且没有间质侵袭；原发性肺黏液（胶样）腺癌（MCA）癌组织呈界限不清的褐色或灰褐色、柔软、半透明似胶冻的瘤体组织，癌细胞产生的细胞外黏液在细胞外形成大小不等的黏液池（黏液湖），黏液湖周围衬覆高柱状细胞。根据以上独特的组织学特征，确诊MPA并不困难。8鉴别诊断MPA是原发或转移与临床治疗选择及预后关系密切，因此，鉴别MPA的原发部位十分重要。MPA的组织学特征与转移性胃肠道腺癌极为相似，凭肉眼在形态学上鉴别较为困难，需要结合免疫组化检测免疫表型以鉴别。9鉴别诊断大量研究发现，甲状腺转录因子-1（TTF-1）、细胞角蛋白-7（CK7）、细胞角蛋白-20（CK20）有助于MPA与转移性腺癌的鉴别。TTF-1目前被广泛应用于原发性肺腺癌（TTF-1，+）与转移性腺癌（TTF-1，-）的鉴别。研究发现MPA部分表达TTF-1，各亚型间阳性率差异明显，TTF-1在肺原发性印戒细胞性腺癌（SRCC）和原发性肺腺癌伴黏液分泌（SA）中高表达，而在原发性肺黏液性细支气管肺泡癌（M-BAC）和原发性肺黏液（胶样）腺癌(MCA)中呈低表达甚至出现阴性表达，而转移性胃肠道腺癌往往阴性表达。10鉴别诊断CK7是角蛋白家族的一个亚型,分子量为54KDa,主要标记腺上皮和移行上皮，在肺呈阳性表达，而在胃肠道常呈阴性表达，因此也常用于肺癌（CK7+）与胃肠道肿瘤（CK7-）的鉴别。研究表明，原发性肺腺癌和MPA各亚型均高表达CK7(80%～100%），转移性腺癌阴性表达CK7。CK20也是角蛋白家族的-个亚型，分布于上皮细胞的中间纤维丝，主要标记胃肠道腺上皮，也常用于鉴别肿瘤是否来源于胃肠道。CK20在转移性腺癌成阳性表达，原发性肺腺癌呈阴性表达，但MPA有部分阳性表达。因此，CK20阳性表达并不能排除MPA。11鉴别诊断CK5/6和p63被认为是鳞癌标志物，研究发现肺腺癌部分表达CK5/6和p63，而MPA阴性表达p63，部分表达CK5/6；鳞癌低表达CK7，高表达p63。因此，结合CK5/6和p63的表达亦有助于与低分化鳞癌的鉴别。综上发现，MPA具有独特的免疫表型：MPA高表达CK7，部分表达TTF-1、CK20，而转移性胃肠道腺癌高表达CK20，而阴性表达CK7和TTF-1。结合上述结果，基本可以鉴别出肿瘤的原发部位，尤其是对于TTF-1阴性表达的MPA病例，CK7的阳性表达有助于鉴别诊断，而CK20有一定局限性。12治疗现有的MPA治疗手段与肺腺癌相同，主要包括手术切除、化疗、放疗等。早期手术切除被认为是治愈MPA的惟一方式，标准手术方式是肺叶切除术+系统性纵隔淋巴结清扫术。随着胸腔镜技术（VATS）的成熟，VATS下肺叶切除术也可作为早期MPA的选择之一。13化疗化疗是MPA另一重要的治疗手段，目前尚没有专门针对MPA的标准化疗方案，一般认为与肺腺癌相同，常用以铂类药物为基础的联合化疗方案，如TP、GP等。近年来K-ras、表皮生长因子、血管内皮生长因子作为非小细胞肺癌的治疗靶点受到关注，部分靶向药物在延长患者生命、降低患者病痛等方面有较好的效果，但目前尚没有专门针对MPA的相关研究。14治疗MPA不同亚型治疗方式略有不同。肺原发性印戒细胞性腺癌（SRCC）和原发性肺腺癌伴黏液分泌（SA）由于恶性度高，易转移，争取手术完全切除是关键，术后一般辅以化疗。原发性肺黏液性细支气管肺泡癌（M-BAC）则视其病变情况而定，单肺多结节者，临床治疗以手术为主，辅以化疗或放疗；双肺弥漫或多结节，手术后预后差，以化疗和放疗综合治疗为主。原发性肺黏液（胶样）腺癌（MCA）恶性度相对较低，一般以手术治疗为主，术后可加或不加化疗。15肺腺癌IASLC/ATS/ERS国际多学科分类解读由于肺癌的异质性，同一治疗手段对肺癌的治疗效果往往是南辕北辙，由此，肺癌领域的临床研究和临床处理，重要的一环是对肺癌进行分类和分期以尽量减少其异质性，从而达到治疗的归一。从肺癌的分类历史看，分类逐渐从粗放型向精致型演进。先是上个世纪小细胞肺癌和非小细胞肺癌的简单分类，而后是早期、局部晚期和晚期的分类，接着是病理学家对各种亚型的进一步形态学分类。16肺腺癌IASLC/ATS/ERS国际多学科分类解读总体而言，这些分类基本是单学科的自娱自乐，并没有多学科的融汇和贯通，特别是非小细胞肺癌的病理学分类几乎对治疗和预后没有重大的指导作用，以至于在相当长的一段时间内，临床医生只要依据非小细胞肺癌这一粗放的分类就可以进行无差别的治疗了，这也是半个世纪来肺癌治疗裹足不前的重要原因之一。2011年国际肺癌研究学会（IASLC）、美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）公布了肺腺癌的国际多学科分类。17腺癌8140/3腺癌，混合性亚型8255/3腺泡性腺癌8550/3乳头状腺癌8260/3支气管肺泡癌8250/3非黏液性8252/3黏液性8253/3非黏液和黏液混合性8254/3实性腺癌伴有黏液8230/3胚胎型腺癌8333/3黏液性（“胶样”）腺癌8480/3黏液性囊腺癌8470/3印戒细胞腺癌8490/3透明细胞腺癌8310/3肺癌的WHO组织学分类（2004年）18表肺腺癌的IASLC/ATS/ERS分类（2011年）浸润前病变微浸润性腺癌（MIA）浸润性腺癌非典型腺瘤性增生（AAH）原位腺癌（AIS）非黏液性黏液性黏液/非黏液混合性贴壁状为主非黏液性黏液性黏液/非黏液混合性腺泡性为主乳头状为主微乳头状为主实性为主伴有黏液产物浸润性腺癌变型胶样型胎儿型肠型浸润性黏液腺癌19新分类主要变化将肺腺癌分列为三类：浸润前病变；微浸润性腺癌；浸润性腺癌。提出原位腺癌（AIS）和微浸润性腺癌（MIA）的新概念。增加贴壁状为主型腺癌、微乳头状为主型腺癌、肠型腺癌。取消黏液性囊腺癌、印戒细胞癌、透明细胞癌。20新分类主要变化2004年WHO分类对“细支气管肺泡癌”（BAC）的诊断作了严格的规定，只有肿瘤细胞沿着以前存在的肺泡贴壁生长（lepidicgrowth、）并且无间质、血管或胸膜浸润证据才能诊断为BAC。★但由于多种因素，许多病理医生还是将一些有或似沿肺泡壁生长形式的肺腺癌如微浸润性腺癌、以沿肺泡壁生长为主的浸润性腺癌、混合型浸润性腺癌和广泛播散性黏液腺癌等这些从低度到高度恶性的肿瘤都归为“BAC”，给临床诊治和研究造成很大混乱。21新分类主要变化强调了放射影像学对肺孤立性小结节的诊断价值和临床意义。TNM分期中的T(肿瘤)可能有浸润成分的体积。轴向CT（A）示位于左肺上叶的部分实性结节；矢状面(B)和(C)显示自动测量实性成分(1.188cm3)及整个病灶(8.312cm3)的体积。在此病例中，若肿瘤大小仅测量浸润成分，则T因子的大小将由T2a(3.2cm)降至T1a(1.8cm）。在明确浸润范围比实际肿瘤范围更能有效预测预后之前，建议同时记录整个肿瘤大小及浸润范围浸润型腺癌浸润前病变浸润前病变包括非典型腺瘤性增生（AAH）和原位腺癌（AIS）。5－23%的腺癌旁见到AAH。在7%的腺癌发现有多个AAH。分子生物学显示与肺腺癌相关基因改变相似。AAH与AIS可是一个连续过程，有时仅凭细胞学难以区分。AAH不再分高、低级别。24非典型腺瘤样增生（AAH）影像学上，AAH通常为≤0.5cm的毛玻璃样结节（GGN），但少数可达1.2cm。病变可为单个或多个，密度很低，有时需在高分辨率CT扫描（HRCT）上才能显示出来。表现为纯GGN，病变内任何正常结构如血管都能清楚显现。AAH可长期稳定不变，临床上不需要处理，通常每年CT随访一次。252mm层厚横断面图像示左肺上叶一枚0.5cm大小的GGN,保持稳定状态已8年浸润前病变(AAH或AIS)的CT表现体检发现pGGO手术病理AAH•AAH：纯毛玻璃样结节(pGGO)≤5mm，偶可达12mm，可单个或多个。•生长非常缓慢AAH薄层CT特征27AAH的病理学通常≤0.5cm；肿瘤细胞沿肺泡壁呈贴壁状生长；细胞轻－中度非典型，“图钉”样，可有核内包涵体；细胞间有裂隙。28原位腺癌（Adenocarcinomainsitu,AIS）影像学上，AIS的典型表现为纯毛玻璃样结节(GGN)，在HRCT上比AAH的密度稍高，有时病变为部分实性结节，偶为实性结节。黏液性AIS常表现为实性结节或实变。AIS的大小不一，但大多数≤2cm，生长缓慢，临床上不需要立即干预。对于≤1cm的AIS通常至少每年CT随访