第六章杂环类药物的分析TheAnalysisofHet

第八章杂环类药物的分析第一节吡啶类药物分析一、基本结构与主要化学性质1.结构：本类药物均有吡啶环NNCONHNH2NCONC2H5C2H5吡啶异烟肼尼可刹米2.性质：（1）母核能与金属盐反应生成有色沉淀（2）碱性:吡啶环上氮原子具有叔胺性质，pKb=8.8（水中），非水滴定；（3）异烟肼:酰肼基有强还原性,且能与羰基缩合,氧化还原滴定或比色测定；（4）尼可刹米:酰胺基碱性下可水解,放出NH(C2H5)2↑,用于鉴别或凯氏定N直接蒸馏测定。（一）开环反应：适用于,’未取代，,γ为烷基或羧基取代的。CONHNH2NKMnO4或Br2COONaNCNBr溴化氰CNBrCOOHNCHOHCHOCOOHArArNNHCHCHCOOH2Ar-NH21.戊烯二醛反应（kÖning反应）二、鉴别试验2.2，4-二硝基氯苯反应（Vongerichten反应）CONHNH2NNaOHCOONaNNO2NO2ClNO2NO2COONaNCHOHNO2NO2COONaNNaOH(二).酰肼基团的反应CONHNH2NCOOHN4e+N2常用的氧化剂：I2、Br2、KBrO3、AgNO31.还原反应：2.缩合反应：与芳醛缩合形成腙，如香草醛、水杨醛、二甲氨基苯甲醛CONHNH2N+OHOCH3CHONCONHNOHOCH3CH黄色λmax=380nm(四).分解产物的反应与酸碱共热，以降解产物鉴别吡啶臭味尼可刹米异烟肼加热或钠石灰无水/32,CONa25232)HNH(C/加热或钠石灰无水尼可刹米CONa用红色石蕊试纸检查(三)形成沉淀反应三.有关物质检查(一)异烟肼中游离肼的检查1.薄层色谱法2.比浊法3.差示分光光度法(二)尼可刹米中有关杂质检查(三)硝苯地平中有关物质检查第二节喹啉类药物一.基本结构与化学性质硫酸奎宁、硫酸奎尼丁NCH(OH)NCH3OCHCH22.H2SO4.2H2O（喹核碱）pKb=5.07（喹啉环）pKb=9.7化学性质:1.碱性2.旋光性二.鉴别反应(一)绿奎宁反应(二)光谱特征(三)无机酸盐三.特殊杂质检查(一)硫酸奎宁中杂质检查(二)盐酸环丙沙星中特殊杂质反应第三节托烷类药物一.基本结构与化学性质OCOCHCH2OHNCH3.H2SO4.H2O2莨菪烷衍生的氨基醇和不同有机酸缩合成酯类的生物碱硫酸阿托品、氢溴酸山莨菪碱化学性质1.水解性2.碱性3.旋光性二.鉴别试验(一)托烷生物碱一般鉴别试验(二)氧化反应(三)沉淀反应(四)硫酸盐与溴化物反应三.氢溴酸东莨菪中特殊杂质检查1.酸度2.其它生物碱3.易氧化物第三节吩噻嗪类药物分析一、结构分析SNRR'12345678910共同点：（1）硫氮杂蒽母核；（2）含两个杂原子多环共轭体系，有UV吸收；（3）S被氧化生成砜或亚砜；（4）与金属离子络合，生成有色物，可比色测定不同点：R，R’取代基不同RR’盐类药名-(CH2)3N(CH3)2-HHCl盐酸丙嗪-(CH2)3N(CH3)2-ClHCl盐酸氯丙嗪-CH2CH(CH3)N(CH3)2-HHCl盐酸异丙嗪二、鉴别1、特征的紫外吸收：具有三个峰值205nm、254nm和300nm附近，两个谷220nm和280nm附近；若被氧化则有四个吸收峰，可用于判断样品中有无氧化物。2.显色反应：)(红色樱红呈色母核氧化剂(1)氧化剂：H2SO4、溴水、FeCl3、H2O2(2)呈色环上的或23PdClFeClS（可用于比色测定）三.特殊杂质检查(一)盐酸异丙嗪杂质的来源与检查(二)盐酸硫利达嗪中有关物质检查第五节苯骈二氮杂卓类药物一.结构分析CClNCNNHCH3OCH2123456789CClNCNCH2CH3O987654321氯氮卓（1955年合成）地西泮（1959年合成）共同点：（1）二氮杂卓环为七元环，环上氮原子具有强碱性，苯基的取代使碱性降低，可进行非水滴定法测定；（2）UV吸收，用于含量测定；（3）环比较稳定，在强酸性下水解，形成相应的二苯甲酮衍生物，可用于鉴别和比色测定。（氯氮卓水解生成芳伯胺基；地西泮水解生成芳仲胺基和甘氨酸）；（4）本品多为游离碱，不溶于水，而溶于甲醇、乙醇和氯仿中。二、鉴别(一)化学鉴别1.沉淀反应2.芳伯胺基反应：氯氮卓水解生成芳伯胺基(重氮化偶合反应)3.硫酸荧光反应：本类药物→加硫酸，在紫外灯下，呈荧光。4.分解产物的反应5.氯化铜焰色反应(二)紫外特征吸收和红外吸收光谱(三)薄层色谱法三.特殊杂质检查(一)有关物质检查1.地西泮中有关物质检查2.氯氮卓中有关物质的检验(二)降解产物的检查第三节含量测定1、非水碱量法在水中碱性较弱，不能顺利地进行中和滴定（滴定突跃不明显，难以判断滴定终点）。在酸性非水介质中（如gHAc中），则能显示出较强的碱性，滴定突跃增大，可以顺利地进行中和滴定。1．测定方法＊供试品：以消耗标准液8ml计算。＊溶剂：gHAc，一般用量10~30ml，＊滴定剂：0.1mol/LHClO4/无水gHAc溶液＊指示剂：结晶紫＊做空白试验2．讨论①适用范围Kb﹤10-8的有机碱盐。Kb为10-8~10-10选冰醋酸作溶剂Kb为10-10~10-12选冰醋酸和醋酐作溶剂Kb﹤10-12选醋酐作溶剂4HClOABHHAClOBH4＊HA不同，对滴定反应的影响也不同。②盐的滴定＊置换滴定，即用强酸（HClO4）置换出与生物碱结合的较弱的酸（HA）.HClO4、HBr、HCl、H2SO4、HNO3＊水中酸强度相等。＊gHAc中酸强度不相同.HClO4＞HBr＞HCl＞H2SO4＞HNO3＞其它弱酸中难电离）（gHAc22HgXAcBH2HgAcXBH2a.氢卤酸盐的测定氢卤酸gHAc中酸性较强，对滴定有影响。排除方法：加入过量的HgAc2/gHAc溶液b.硫酸盐的测定（以硫酸奎宁的测定为例）ⅰ．直接滴定法注意硫酸盐的结构，正确判断反应的摩尔比。NCH(OH)NCH3OCHCH22.H2SO4.2H2O（喹核碱）pKb=5.07（喹啉环）pKb=9.7两个N原子喹啉N，属于芳环族N，碱性较弱喹核N，属于脂环族N，碱性较强在水中硫酸是二元酸，能够解离出两个氢离子，即42SOH4HSOH4HSO24SOH在冰醋酸中硫酸是一元酸，能够解离出一个氢离子，即42SOH4HSOH奎宁与硫酸结合时，一分子的硫酸能与两分子的奎宁结合，即：NCH(OH)NCH3OCHCH2HNCH(OH)NCH3OCHCH2H++SO42-.NCH(OH)NCH3OCHCH2HNCH(OH)NCH3OCHCH2H++SO42-.NCH(OH)NCH3OCHCH2HH+.ClO4.HSO4+--NCH(OH)NCH3OCHCH2HH+.ClO4+--.ClO4滴定反应如下：+3HClO4+用HClO4直接滴定硫酸喹宁时，摩尔比是1∶3OCOCHCH2OHNCH3.H2SO4.H2O2用HClO4直接滴定硫酸阿托品硫酸阿托品（莨菪碱）的结构如下：反应的摩尔比是1∶1ⅱ．加入高氯酸钡消除H2SO4的影响2422NSOHNNCH(OH)NCH3OCHCH2HNCH(OH)NCH3OCHCH2H++SO42-.244242422N)HClON(2BaSO)ClO(BaNSOHN)HClON(2)HClON(2HClO2N)HClON(244424加入高氯酸钡，摩尔比是1∶2练习题：硫酸奎宁的测定称取样品适量，加gHAc7ml，醋酐3ml与结晶紫指示液1滴，用0.1mol/LHClO4液滴定至终点，并将滴定结果用空白试验校正。已知：1ml0.1mol/LHClO4液相当于24.90mg的硫酸奎宁。求：硫酸奎宁的分子量。（747.00）c.硝酸盐的测定＊HNO3在gHAc中为弱酸，不影响滴定突跃。＊HNO3具有氧化性，应采用电位法指示终点或将HNO3破坏分解后再进行测定。（弱酸，不干扰滴定）　　　　　　HAHClOBHClOHAB44d.磷酸盐及有机酸盐的测定磷酸、有机酸为弱酸，不干扰滴定。③终点指示方法最常用的指示剂是结晶紫CrystalViolet（CV）紫蓝蓝绿黄绿黄（碱性区）—————→（酸性区）终点的颜色应用电位法校准。④注意事项a.水分的影响及排除gHAc和HClO4中都含有一定量的水分▲排除法：＊配制时，根据gHAc和HClO4含水量，加入计算量的醋酐。＊费休氏（Fischer）水分测定法准确测出gHAc和HClO4中含水量，准确加入醋酐。b.标准溶液的稳定性◆水的膨胀系数是0.21×10-3/C◆gHAc膨胀系数是1.1×10-3/C，较大，体积随温度变化较大，且还具有挥发性。测定样品与标定标准溶液时温度不同，应对浓度进行校正。)tt(0011.01FF0101其中：0.0011：gHAc的膨胀系数t0和t1：标定标准溶液和测定样品时的温度F0和F1：t0和t1所对应的标准溶液的F值★说明：ⅰ．t1-t010Cⅱ．或贮存时间超过30天则在临用前必须重新标定标准溶液的浓度。校正公式：二、铈量法：原理:适当pH下,用硫酸铈氧化吩噻嗪进行测定开始时,吩噻嗪失去一个电子→游离基（红色）等电点吩噻嗪失去2个电子→无色，终点：红色→无色条件：在硫酸性下优点：（1）赋形剂不干扰,复方制剂中咖啡因、苯丙胺、可待因、巴比妥类药物等不干扰；（2）反应为一价还原（Ce4+→Ce3+）,对环上取代基无作用；（3）用于原料药，也可用于制剂分析。三比色法(一)、酸性染料比色法1．原理:在适当pH溶液中,有机碱（B）可以与氢离子成盐,酸性染料（HIn）可解离成阴离子,阴离子可与有机碱盐阳离子定量地结合成有色离子对，而进入到有机相。通过测定有机溶剂提取液的吸收度;或将有机溶剂提取液酸化或碱化，使与有机碱结合的酸性染料释放出来，测定染料的吸收度来测得有机碱的含量。BHHBInHHInInBHBHInCH3CCH3BrBrHO(CH3)2HCSO3HCH(CH3)2O溴麝香草酚蓝(BTB)bromthymolbluepH6.0~7.6（黄~蓝）2．常用酸性染料磺酞类指示剂CBrBrBrBrHOCH3CH3SO3HOCBrBrBrBrHOSO3HO溴甲酚绿(BCG)bromcresolgreenpH3.6~5.2（黄~蓝）溴酚蓝(BPB)bromophenolbluepH3.8~4.6（黄~紫）3．主要条件最主要条件是水相的pH。※要求：能使有机碱全部以盐的形式存在，酸性染料能够解离成离子，以便它们定量地结合成离子对而转溶于有机相，且又能将剩余的染料完全保留在水相。B+H+BH+HInH++In－H+OH－OH－H+★pH（酸性）BH+，In－BH+In-，有机溶剂提取的是HIn★pH（碱性）In-，BH+BH+In-，有机溶剂提取的是B※水相pH的选择方法：理论计算。实验求得。＊用待测的有机碱加入一定的酸性染料，配制成一系列不同pH值的溶液，分别用有机溶剂提取后测定有机溶剂提取液的吸收度，吸收度值最大的溶液所对应的pH值就是水相的最佳pH值。(二).钯离子比色法：原理：吩噻嗪类药物可与一些金属离子（如Pd2+）在适当pH值的溶液中形成有色的络合物，借以进行比色测定。Pd2+SS2Cl-NSRR'PdCl2pH2讨论：（1）钯离子试剂：PdCl2和十二烷基硫酸酯钯盐.＊用PdCl2时，形成的有色络合物水中溶解度小,样品量大时,产生沉淀.＊十二烷基硫酸酯钯盐,其络合物溶解度大,吸收强度增大（约2倍）.（2）本法优点：氧化产物不干扰。四、UV法：(1)直接分光光度法：(2)萃取后分光光度法：(3)二阶导数分光光度法：(4)萃取-双波长分光光度法：直接分光光