中药注射剂安全使用

浙江中医药大学附属第一医院浙江省中医院浙江省医院药事管理质控中心王建平E-mail:[e-mail]:13588887369中药注射剂安全使用及我院的策略目录1.中药注射剂及使用现状2.中药注射剂又成为焦点3.问题中药注射剂回顾4.中药注射剂真的病了吗？5.中药注射剂常见的不良反应及可能原因6.中药注射剂的规范使用7.我院中药注射剂的使用现状及安全用药策略《秀才的三个梦》的故事，简洁、明了，极具趣味性和哲理性，每个人身边都在发生和发生着很多类似故事，但结果却不一样。秀才的三个梦有位秀才第三次进京赶考，住在一个经常住的客店里。考试前两天他做了三个梦。•第一个梦是梦到自己在墙上种白菜。•第二个梦是下雨天，他戴了斗笠还打伞。•第三个梦是梦到跟心爱的表妹一起躺在床上，但是背靠背。这三个梦似乎暗藏着玄机，第二天秀才赶去紧找算命先生解梦。算命的一听,连拍大腿说：“你还是回家吧，你想想，高墙上种菜不是白费劲吗?戴斗笠又打伞不是多此一举吗?跟表妹躺在一张床上了,却背靠背，不是没戏了吗?”秀才一听，心灰意冷，回店收拾行李准备回家。店老板非常奇怪，问：“不是明天才考试吗?你怎么今天就要回乡了?”秀才如此这般说了一番，店老板乐了：“我也会解梦的。我倒觉得，你这次一定要留下来.”“你想想，墙上种菜不是“高中(种)”吗？戴斗笠打伞不是说你这次有备无患吗？背靠背躺在床上，不是说你翻身的时候就要到了吗？”秀才一听，觉得更有道理。于是精神振奋地参加考试，居然中了个探花。1.中药注射剂及使用现状1.1中药注射剂的定义•《中国人民共和国药典(2010版)》系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配置或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。•中药药剂学以中医药理论为指导，使用现代科学技术，从中药中提取出有效物质，然后制成的注射剂。1.1.1中药注射剂的优点•药效迅速，作用可靠•适用于不宜口服给药的患者•适于不宜口服的药物•可定位给药，发挥独特药效•可穴位注射，发挥中医经络穴位的独到疗效•耐储藏1.1.2中药注射剂的缺点•注射时疼痛•注射给药不方便•注射剂直接进入体内，特别是静脉给药直接进入血液循环，使用不当更易发生危险•生产过程比较复杂，因此，口服给药效果好的药物，就不一定制成注射剂1.2中药注射剂的历史及使用现状1940年，首创于太行山根据地；1954年在武汉药厂正式工业化生产柴胡注射剂60年代初期，20多个品种茵栀黄注射液、板蓝根注射液1.2.1中药注射剂的历史①1.2.1中药注射剂的历史②70年代是中药注射剂大发展时期，经过临床试用的，有资料报道的就有700多种、但绝大部分是医院制剂。2012年，中药注射剂136个，在产企业154家，其中30个品种已停产，同时有多家上市中药企业在申请中药注射剂的注册。1.2.2中药注射剂发展的三个阶段•第一阶段：1980年代以前是小剂量、肌注注射阶段，这是探索时期。•第二阶段：1980---2000年大剂量、静脉注射阶段，这是管理规范化，生产高技术化，指标定量化时期。•第三阶段：2000年以后，单体化制备阶段。1.2.3中药注射剂应用现状中国药典收录中药注射剂情况版次收载情况1963版洋地黄毒甙注射液作为化学药物收载1977版23种1985、1990版没有收载中药注射剂1995版止喘灵2000版止喘灵、双黄连（冻干）2005版止喘灵、双黄连（冻干）、灯盏细辛、清开灵2010版止喘灵、灯盏细辛、双黄连（冻干）、灯盏花素、清开灵1.2.3中药注射剂应用现状①•中药注射剂的市场规模呈快速发展的势头。1999-2006年，我国中药注射剂市场年均增长率超过30%。•2006年，由于中药注射剂的不良反应问题，导致行业进行整顿。1.2.3中药注射剂应用现状②•2010年中药注射剂市场规模超过了胶囊、片剂等传统剂型，成为中药类药物应用最多的剂型。•应用范围包括心血管疾病、呼吸系统疾病、肿瘤疾病、骨骼肌肉系统疾病和消化系统疾病等。•市场份额分布看，心脑血管类中药注射剂占比最大，超过了总量的一半，肿瘤类和呼吸系统类分列第二、三位。1.2.3中药注射剂应用现状③•2012年中药注射剂市场规模大概在300亿元左右。目前国家批准文号的中药注射剂总计136个1.卫生部药品标准中药成方制剂（1998年之前颁布）：71个2.中成药地标升国标品种（国家中成药标准汇编1999-2002）：42个3.2010版药典：5个4.1985-1998年国家卫生部批准的中药注射剂新药(新药转正标准)：10个5.1999年《新药审批办法》以来：17个后期新批准的二类新药中药注射剂多数做过规范的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ临床试验临床疗效比较确切临床前药理毒理的系统药学研究制备工艺比较先进质量标准比较完善不良反应相对较少中药注射剂产业链以鱼腥草注射液为例来分析中药注射剂产业链生产厂家195家产业工人4万；年产6亿支，产值85亿药农10万人，年收入1.2亿临床使用每年2.8亿人次产业链年产值100亿1.2.4中药注射剂的处方组成①•中药注射剂的理论基础是中医理论。•由于注射剂直接注入体内，质量要求很高，组成药味越多越难研制，故其组成药味数宜少，最好不超过3味。1.2.4中药注射剂的处方组成②•从处方组成上看，目前使用的中药注射剂属于复方制剂的有50种，原料药在3味以上的有34种，超过5味的16种，超过7味的6种，甚至有的多达12味。•59种单味注射剂涉及的51种原料药中，不属于《中国药典》（2000年版）法定品种的多达21个。•以非药典法定品种为原料，其质量标准、化学成分、毒性大小等可以参考的资料较少，这也是中药注射剂不良反应难以在上市前的临床研究中发现的一个原因。1.2.4中药注射剂的处方组成③•纳入国家标准的109种中药注射剂涉及原料药143种，其中在药物组成中只出现1次的100种，出现2次及超过2次的43种。这43种原料药，共计在单方和复方中重复出现160次。以上重复出现的原料药，其功能较多地集中在清热（15种，其中清热解毒药10种）、补益（5种）和活血化瘀（4种）方面。显然，供制备中药注射剂的常用原料药，只是常用中药的一小部分，远不如制备汤剂或中成药所用的原料药品种类多。1.2.4中药注射剂的处方组成④•由于中药中所含的成分过于复杂，单味中药材中化学成分从几十种到几百种不等，难以分离、提纯，仅依靠目前所拥有的技术手段还不能完全弄清其中的有效和有害成分。•而且中药原材料受产地、气候、种植方式、储存方式等影响，其有效或有害成分相差很大。1.2.4中药注射剂的处方组成⑤•中药注射剂的处方组成除植物药材以外，还包括珍珠母（珍珠粉）、水牛角、山羊角、麝香、鹿茸、水蛭、没药（一种树脂）、地龙（一种环节动物）、明矾、斑蝥（一种昆虫）等。1.2.4中药注射剂的处方组成⑥•中药注射剂有效成分的基础研究欠缺，不能提供诸如主要成分含量、理化特性、生物学活性和作用靶点等科学实验证据。•中药注射剂尤其是复方制剂的成分非常复杂，大部分产品是中药材的提取混合物，包含了蛋白质、鞣质、氨基酸、多肽、多糖复合物、生物碱、内酯、萜类、黄酮、皂苷、蒽醌、香豆素、有机酸、挥发油、色素、树脂、不溶性微粒等，•如果不能对中药注射剂的成分做定性定量的研究，简单加工的提取物很难保证中药注射剂里究竟有什么。CASE1•鱼腥草注射液有研究表明其主要由48种成分组成，但是抽检时只检查甲基正壬酮这一种成分，只要这一项合格就算通过检验。其可控成分只占25%，其他成分还没有识别或不进行检查。这样的复杂混合物注射进入人体，如果没有大规模临床循证医学试验结果，很难预见在体内会产生什么副作用。CASE2舒血宁注射液由银杏叶提取物制成的中药注射剂据不完全统计，现在已鉴别银杏叶提取物中至少有140多种化合物，包括黄酮及其苷、黄酮醇及其苷、双黄酮黄烷醇和二氢黄酮醇、萜内酯、酚酸、聚异戊烯醇等多种成分目前的部颁标准仅对舒血宁注射液中银杏内酯A和总黄酮醇苷的含量进行规定，其余成分均未做要求。2.中药注射剂又成为焦点•一问中药注射剂安全吗？•二问不良反应如何减少？•三问临床使用应注意啥？3.问题中药注射剂回顾2004年，葛根素注射液引起溶血现象，被立即修订说明书2006年6月，国家药品不良反应监测中心共接到鱼腥草注射液不良反应报告5488例，严重药品不良反应(ADR)258例，死亡44人，鱼腥草注射液被暂停销售使用。2008年10月6日，国家食品药品监督管理局接到云南省食品药品监督管理局报告，云南省红河州6名患者使用了标示为黑龙江省完达山制药厂生产的刺五加注射液出现严重不良反应，其中有3例死亡。2008年10月山西太行药业茵栀黄注射液致人死亡2009年2月11日，卫生部、国家食品药品监督管理局接到青海省报告，青海省大通县3名患者使用标识为黑龙江乌苏里江制药有限公司佳木斯分公司生产的双黄连注射液发生不良事件，并有死亡病例报告。2009年4月，国家药监局发布的《药品不良反应信息通报》通报了清开灵注射不良反应事件柴辛感冒注射液、穿山龙注射液、肝净注射液、肝欣泰注射液、田基黄注射液、勒马回注射液、汉肌松注射液、土贝母皂苷注射液、痛可宁注射液、乌头注射液和注射用脑心康（冻干）某些名人对中医中药的观点•鲁迅：“中医不过是一种有意或无意的骗子”。•郭沫若：“我一直到死决不会麻烦中国郎中的”•严复：中医缺乏实际观察和逻辑推理，将中医药归为风水、星相算命一类的方术•陈独秀：“中医既不解人身之构造，复不事药性之分析。……惟知附会五行生克寒热阴阳之说”•方舟子：“中医是伪科学”4.中药注射剂真的病了吗？青霉素&柴胡2012年ADR年度报告56.70%39.50%3.80%注射剂口服制剂其他制剂50.19%49.81%中药注射剂口服及其他制剂ADR报告总体情况中成药ADR情况其实不是中药注射剂的ADR多，而是民众的用药安全意识提高了•问题多，源于老百姓用药安全意识增强了近年中药注射液的不良反应报告多了，并不代表相关恶性事件在增加。它说明现在老百姓更关注用药安全，对药物副作用的警惕性大大增强了中药注射剂ADR的原因先天不足导致问题频出•目前，中药注射液主要分成两类，•一类是将有效成分分离出来并制成注射液。“比如葛根素注射液等”•另一类中药注射液，就是直接将药物制成制剂，并没有提纯的过程。“后天人为”的因素•一些企业在生产中药注射液时，没有严格按照国家GMP规定，偷工减料，降低成本。刺五加注射液事件是细菌污染导致，而茵栀黄注射液事件是输液反应，二者都不是中药本身的问题。5.中药注射剂常见的不良反应及可能原因•副作用药物不良反应毒性反应(AdverseDrugReactions，ADRs）依赖性反应•药物损害药物不良事件(AdverseDrugEvent，ADEs)特异质反应•ADRs是指合格的药品，在正常的用法、用量情况下出现的与用药目的无关的有害反应。•ADEs是指在药物治疗过程中出现的不利的临床事件，但该事件未必与药物有因果关系，即它包含临床新出现的偶然事件及不良反应（NewClinicalIncidentsand/orAdverseReactions）。5.1ADR与ADE5.2中药注射剂不良反应的特点①（1）多发性：多数中药注射剂均有不同程度的不良反应发生，发生率和严重程度均明显高于口服药；（2）临床表现的多样性不良反应常涉及多个器官。以过敏反应和发热反应为多见。5.2中药注射剂不良反应的特点②（3）品种差异性：复方制剂的不良反应多于单方制剂；（4）厂间、批间差异性；（5）配伍禁忌性：与一些药物配伍或联合应用可引起明显的不良反应。5.2中药注射剂不良反应的特点③不良反应常涉及多个器官皮肤粘膜及附件44.04%发热20.73%心血管系统9.33%神经系统6.94%消化系统5.18%泌尿系统0.52%44.04%20.73%9.33%6.94%5.18%0.52%13.26%皮肤粘膜及附件发热20.73%心血管系统神经系统消化系统泌尿系统其他5.3中药注射剂不良反应的的表现•过敏反应：过敏反应是中药注射剂最常见