风湿免疫疾病类风湿关节炎超药品说明书用药专家共识广东药学

1风湿免疫疾病（类风湿关节炎）超药品说明书用药专家共识（广东省药学会2014年8月18日印发）类风湿关节炎（rheumatoidarthritis,RA）是一种常见的以进行性关节破坏为特征的慢性炎症性自身免疫性疾病，多见于中年女性，我国患病率为0.32%～0.36%。临床主要表现为对称性、慢性、进行性多关节炎，可造成关节软骨、骨及关节囊的破坏，最终导致关节畸形和功能丧失，是造成人群劳动力丧失和致残的主要疾病之一，病情严重者寿命缩短达10～15年。目前研究已证实RA是由于免疫系统活化对关节的攻击所致，早期、积极、正规的治疗可使大部分患者病情控制良好。由于临床上RA患者的表现、病情轻重不一，治疗上应强调个体化治疗。临床上治疗RA的常用药物有五大类，包括非甾体类抗炎药（NSAIDs）、改善病情抗风湿药（DMARDs）、生物制剂、糖皮质激素（简称激素）和植物药，此外，国内核素药物锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液也有治疗RA的适应证。NSAIDs具有抗炎镇痛作用，可控制关节肿痛症状，但不能控制关节破坏的进展。DMARDs具有改善和延缓RA病情进展作用，但起效慢。RA一经确诊，都应早期使用DMARDs治疗。2013年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）更新的RA治疗推荐[1]将DMARDs分为合成类化合物（syntheticchemicalcompounds,sDMARDs）和生物制剂（biologicalagents,bDMARDs），其中sDMARDs又分为传统合成类（conventionalsDMARDs,csDMARDs），如甲氨蝶呤（MTX）、来氟米特、柳氮磺吡啶、羟氯喹等，和靶向合成类（targetsDMARDs,tsDMARDs），如托法替尼；bDMARDs又分为生物原研药（biologicaloriginator,boDMARDs）和生物类似物（biologicalsimilar，bsDMARDs）。已用于临床的bDMARDs包括肿瘤坏死因子（TNF）-α拮抗剂（如依那西普及其生物类似物重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白、英夫利西单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗）、白介素-6拮抗剂（如托珠单抗）、抗CD20单抗（如利妥昔单抗）、白介素-1拮抗剂（如阿那白滞素）及阿巴西普等。csDMARDs中，金诺芬、氯喹等因副作用明显目前国内已不再使用或极少用于临床治疗RA，美满霉素（米诺环素）国外指南有RA适应证[2]，但国内临床极少使用。本文总结了国内临床常用于治疗RA药物的药品说明书外用法，国内外指南[1-3]提到的部分bDMARDs如阿那白滞素、阿巴西普、赛妥珠单抗、戈利木单抗及tsDMARDs托法替尼，因尚未在国内上市，故未纳入本文的讨论中。由于NSAIDs药物种类众多，将另文专门进行总结。1SFDA批准的说明书中含有RA适应证的药品国内有RA适应证的药物成分化学名及药品别名见表1。需注意的是，并非所有相同成分的药品都有RA的适应证，如成分同为柳氮磺吡啶的维柳芬、舒腹捷的说明书有RA适应证，而柳氮磺吡啶肠溶片、长建宁的说明书则无RA适应证；成分同为硫酸羟氯喹的赛能的说明书有RA适应证，而纷乐的说明书则无RA适应证。2表1国内有RA适应证的药品类型成份（化学名）有RA适应证的药品（别名）无RA适应证的药品（别名）1、糖皮质激素氢化可的松注射用氢化可的松琥珀酸钠氢化可的松注射液泼尼松龙氢化泼尼松注射液、赣鹰利君、强的松龙甲基泼尼松龙美卓乐、尤金、甲强龙、米乐松曲安奈德醋酸曲安奈德注射液痛息通、康宁克通-A地塞米松地塞米松磷酸钠注射液地塞米松钠注射液利美达松、息洛安倍他米松得宝松川欣2、csDMARDs甲氨蝶呤来氟米特密都爱若华、妥抒、关平注射用甲氨蝶呤甲氨蝶呤注射液柳氮磺吡啶硫酸羟氯喹环孢素艾拉莫德环磷酰胺硫唑嘌呤维柳芬、舒腹捷赛能新山地明、环孢素胶囊新赛斯平（胶囊）艾得辛安道生依木兰、硫唑嘌呤片柳氮磺吡啶肠溶片、长建宁纷乐强盛、新赛斯平（口服溶液）注射用环磷酰胺青霉胺青霉胺片3、bDMARDs依那西普恩利英夫利西单抗类克阿达木单抗修美乐托珠单抗雅美罗4、bsDMARDsTNF受体-抗体融合蛋白益赛普强克5、植物药制剂雷公藤雷公藤多苷片雷公藤片昆明山海棠片、昆仙胶囊白芍总苷帕夫林青藤碱盐酸青藤碱肠溶片36、核素药物锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐云克2国内说明书外用法治疗RA的药品目前国内临床治疗RA属说明书外用法的风湿免疫科药品主要有泼尼松、甲氨蝶呤片、复方环磷酰胺片和利妥昔单抗（见表2）。2.1糖皮质激素糖皮质激素具有强大的抗炎作用，能迅速改善关节肿痛和全身症状。2010年国内RA诊断及治疗指南[3]推荐激素治疗RA的指征主要包括：①伴有血管炎等关节外表现的重症RA；②不能耐受NSAIDs的RA患者作为“桥梁”治疗；③其他治疗方法效果不佳的RA患者；④伴局部激素治疗指征（如关节腔内注射）。目前已证实激素联合DMARDs可提高RA患者临床、功能及结构的疗效[4]，包括起始高剂量而后快速减量，或较低剂量维持1～2年。然而，考虑到长期使用低剂量激素治疗的安全性问题（如骨质疏松、动脉粥样硬化等），目前已不主张长期使用小激素治疗RA。2010年EULAR/美国风湿病学年会（ACR）关于RA治疗推荐[5]建议小-中剂量激素联合sDMARD(s)治疗作为初始短期治疗可取得良好疗效。2013年EULAR更新的RA治疗推荐[1，4]进一步明确，小剂量激素（泼尼松≤7.5mg/d或其它等效剂量的激素）可作为RA起始治疗方案的一部分，疗程最长不超过6个月，并应采取补充钙剂、维生素D等减少激素副作用的措施；对于伴有血管炎、心、肺或神经系统等受累的重症RA患者，可使用中-高剂量激素。目前国内临床常用的口服激素包括醋酸可的松、醋酸泼尼松、甲泼尼龙及醋酸地塞米松，其中可的松因抗炎作用弱、疗效较差且不良反应较大，很少用于自身免疫病的抗炎治疗；地塞米松片因长期口服对下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响较大，也很少长期口服。甲泼尼龙（美卓乐、尤金）有RA适应证，而临床最常用的口服激素泼尼松片尽管国外有RA适应证，但国内无RA适应证（见表2）。注射用激素绝大多数药品说明书均有RA适应证，除了氢化可的松注射液和川欣（倍他米松磷酸钠注射液）。关节腔内注射激素有利于减轻关节炎症状。国内可用于关节腔内注射的激素包括倍他米松、曲安奈德、地塞米松、泼尼松龙及氢化可的松等，说明书均有RA适应证。需要注意的是，不是所有的有国内RA适应证的注射用激素都可以关节腔内注射，如国内甲强龙只能静脉注射，不能关节腔内注射，而国外有专门用于关节腔内注射的甲强龙。关节腔内注射激素应注意2次间隔至少3个月，并且每年不应超过3次。过频的关节腔穿刺可能增加感染风险，并可发生类固醇晶体性关节炎。2.2DMARDs2.2.1甲氨蝶呤片MTX是国内、美国及欧洲RA治疗指南[1-3]公认的首选DMARD，是治疗RA的“锚药物（anchordrug）”。国外MTX的说明书有RA适应证，美国FDA批准MTX用于治疗成人4严重RA。国内MTX药品有口服片剂和注射液，其中临床上最常用的MTX口服剂型国内说明书无RA适应证，注射剂型中MTX注射液（密都）说明书有RA适应证。另外，由于国产MTX说明书的主要适应证为各型急性白血病及多种恶性肿瘤，往往容易给RA患者造成误解及恐慌。MTX可抑制细胞内二氢叶酸还原酶，使嘌呤合成受抑，同时具有抗炎作用。2010年EULAR/ACR关于RA治疗推荐[5]中明确提出MTX应作为活动期RA患者起始治疗方案的一部分，2013年EULAR更新的RA治疗推荐仍保留了这一条推荐[2]。EULAR推荐的MTX最佳剂量是25～30mg/周（存在限制剂量的副作用时减少剂量）[1，6]。考虑到中国人体型及体表面积较外国人相对要小，因此2010年国内RA诊断及治疗指南[3]推荐的MTX常用剂量为7.5～20mg/周。MTX治疗RA可口服或注射给药。目前国内注射用MTX可用于静脉注射、肌肉注射、鞘内注射等，国外说明书尚有皮下注射的用法。皮下注射MTX治疗RA的生物利用度显著高于口服，且胃肠道副作用更低[7]。国内临床已逐步开始应用皮下注射MTX治疗RA[8-9]。MTX常见不良反应有恶心、呕吐、口炎、腹泻、脱发、皮疹和肝损害，少数出现骨髓抑制，偶见肺间质病变。用药期间应适当补充叶酸，可减少皮肤黏膜损害、胃肠道不良反应及转氨酶升高的发生率[10-11]。一项为期48周随机、双盲、安慰剂对照临床试验推荐的补充叶酸用法为：MTX用量＜15mg/周，服叶酸1mg/d或使用MTX24h后服亚叶酸2.5mg/周[11]。2.2.2环磷酰胺（CTX）CTX较少用于RA，对于重症患者，在多种药物治疗难以缓解时可酌情使用。2010年EULAR/ACR关于RA治疗推荐[5]建议对于难治性的严重RA患者或现有生物制剂及DMARDs有禁忌的患者，CTX是可考虑使用的药物之一。然而，2013年EULAR更新的RA治疗推荐[1]删除了这一条，理由是现有的其他生物和非生物DMARDs可有效地控制RA病情，而CTX用于治疗RA的受益/风险比并不令人满意，因此不建议作为一线治疗药物，仅用于少数特殊情况，如伴有血管炎、心、肺或神经系统等受累的重症RA患者。2010年国内RA诊断及治疗指南推荐CTX的常用剂量为400mg/2～4周[3]。国内CTX的剂型有针剂和口服。进口CTX针剂（Endoxan，安道生，100mg/瓶或200mg/瓶）说明书有RA适应证，国产注射用CTX的说明书无RA适应证。口服环磷酰胺片（50mg/片）或复方环磷酰胺片（每片含CTX成分50mg，人参茎叶总皂苷50mg）的国内说明书均无RA适应证。口服CTX治疗RA属于说明书外用法，具体用法为，每天口服CTX成分1～2mg∙kg-1∙d-1[3]。使用CTX时需注意骨髓抑制、胃肠道反应、出血性膀胱炎及其他不良反应如脱发、口腔炎、中毒性肝炎、皮肤色素沉着、月经紊乱、无精子或精子减少及肺纤维化等。2.3生物制剂利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）是抗CD20的嵌合人/鼠单克隆抗体，能清除B细胞，国外批准的适应证是TNF-α拮抗剂治疗不耐受或有禁忌证的活动期RA患者。2012年ACR推荐[2]及2013年EULAR更新的RA治疗推荐[1]均建议利妥昔单抗可用于MTX或其5它csDMARDs类药物治疗反应欠佳的RA患者，而并非一定在使用TNF-α拮抗剂治疗无效后才可以使用，并且在某些特殊情况下，利妥昔单抗可能作为一线生物制剂，如合并淋巴瘤、潜伏结核感染而抗结核药禁忌，居住在结核流行区及脱髓鞘疾病病史的RA患者[1]；合并5年内治疗过的实体恶性肿瘤或非黑色素瘤皮肤癌、治疗过的黑色素瘤皮肤癌或淋巴组织恶性肿瘤的RA患者[2]。利妥昔单抗最常见的不良反应是输液反应，静脉给予糖皮质激素可降低其发生率和严重度。其他不良反应包括高血压、皮疹、瘙痒、发热、关节痛等，可能增加感染机率。2013年英国风湿病学会（BSR）/英国风湿病卫生专业人员协会（BHPR）关于利妥昔单抗治疗RA的指南[12]推荐：利妥昔单抗常规与MTX联用，如果有MTX禁忌症，可单独使用利妥昔单抗或联合使用来氟米特；在开始使用利妥昔单抗、重复使用前及使用后4～6个月时应检查免疫球蛋白水平，重复使用利妥昔单抗前IgG＜6g/L的患者感染风险提高；利妥昔单抗禁用于有活动感染及严重免疫功能不全的患者；有重复感染或慢性感染病史、容易导致严重感染的患者慎用；未进行肺炎链球菌疫苗接种的患者需要在开始利妥昔单抗治疗4～6周前进行免疫接种；应在开始利妥昔单抗治疗前及每年进行流感疫苗接种；使用利妥昔单抗治疗前应评估发生乙型或丙型肝炎病毒感染的风险，对于慢性乙型肝炎病毒感染的患者应权衡利弊进行抗病毒治疗；对于既往或目前有乙型或丙型肝炎病毒感染的患者，应定期检测肝炎病毒表面抗原情况；出现进行性多灶性白质脑病时应终止利妥昔单抗治疗。表2国内药品说明书外用法用于治疗RA的药品*药品名称国内已批准的适应证规格用法用量依据及其等级**（国