干燥综合征诊治

干燥综合征诊治定义发展历史病因和病理临床表现和诊断治疗慢性进展性自身免疫病，主要累及外分泌腺淋巴细胞侵润并取代上皮细胞致外分泌腺分泌功能低下(外分泌腺病)相对特异的自身抗体：抗SSA/SSB定义发展历史病因和病理临床表现和诊断治疗1892Mikulicz腮腺＋泪腺肿大＋淋巴细胞侵润－Mikulicz综合征1933HenrickSjogren19例口眼干患者1953Morgan首次认为上述两种病理一致1980Talal自身免疫外分泌腺病1995Moutsopouios自身免疫性上皮炎Dr.HenrikSjogren（1899-1986）Dr.NormanTalal1934-干燥综合征Sjogren’sSyndrome原发性干燥综合征继发性干燥综合征干燥症siccasyndrome干燥性角结膜炎keratoconjunctivitissicca口干症xerostomia定义发展历史病因和病理临床表现和诊断治疗遗传免疫异常环境发病近年来研究重点：形态正常的腺体细胞功能•自身抗体可阻断乙酰胆碱对腺体分泌信息的传递•分泌细胞表面选择性透过水分子的AQP5蛋白M3受体AQP5蛋白淋巴细胞细胞因子自身抗体•ArthritisRheumatism，2001，44：2371-2375•ArthritisRheumatism，2002，46：2249-2251AQPs在哺乳动物体内的组织分布OrthodoxAquaporinsAquaglyceroporinsAQP0晶状体AQP3肾集合管AQP1肾近曲小管、髓袢降支呼吸道毛细血管内皮AQP7大鼠睾丸脉络丛，眼，胆囊AQPL人脂肪组织AQP2肾集合管AQP4脑AQP5I型肺泡上皮细胞泪腺与唾液腺AQP6肾AQP8睾丸，胰腺，肝定义发展历史病因和病理临床表现和诊断治疗一般情况腺体表现腺外表现免疫学异常男/女:1:11.2年龄:47.810.9岁(6～75岁）发病率：0.3％0510152025301~101~2021~3031~4041~5051~6061~7071~80一般情况腺体表现腺外表现免疫学异常皮肤：汗腺眼：泪腺–KCS消化道：(1)口腔：唾液腺,(2)胃肠：萎缩性胃炎/肠炎(3)胰腺(4)肝胆呼吸道：干燥性鼻炎/鼻窦炎，慢性咽炎，反复感染(慢支，支扩)泌尿生殖系：(1)肾小管：低血K，软瘫(RTA)，骨软化，结石(2)膀胱输尿管(3)干燥性外阴阴道炎皮肤：汗腺眼：泪腺–KCS消化道：(1)口腔：唾液腺,(2)胃肠：萎缩性胃炎/肠炎(3)胰腺(4)肝胆呼吸道：干燥性鼻炎/鼻窦炎，慢性咽炎，反复感染(慢支，支扩)泌尿生殖系：(1)肾小管：低血K，软瘫(RTA)，骨软化，结石(2)膀胱输尿管(3)干燥性外阴阴道炎6LSGs,~85foci,35mm2,LFS=10foci/4mm2Estimatebiopsysectionareafromglanddiameter:GlandDiameterGlandsectionarea1.0mm~1mm21.5mm~2mm22.0mm~3mm22.5mm~5mm23.0mm~7mm2PBC与SS•均在中年女性多见•二者相互高伴发率•均主要累及腺体上皮的自身免疫病•均可伴发其它自身免疫病SS肝脏，淋巴细胞浸润pSSpSSPBC•80%PBC合并SS（国外）•50%PBC合并SS（国内）•至少20%的SS合并PBCPBC与SS•抗体谱不同•单纯SS患者多表现为多克隆免疫球蛋白升高，且以IgG升高为主，而单纯PBC患者则以IgM升高为主•治疗反应不同•自身抗体谱异常PBC抗体谱SS抗体谱AMA-M2抗体抗SSA、抗SSBgp210RFsp100ACA皮肤：汗腺眼：泪腺–KCS消化道：(1)口腔：唾液腺,(2)胃肠：萎缩性胃炎/肠炎(3)胰腺(4)肝胆呼吸道：干燥性鼻炎/鼻窦炎，慢性咽炎，反复感染(慢支，支扩)泌尿生殖系：(1)肾小管：低血K，软瘫(RTA)，骨软化，结石(2)膀胱输尿管(3)干燥性外阴阴道炎肺间质病变合并多发性肺大泡皮肤：汗腺眼：泪腺–KCS消化道：(1)口腔：唾液腺,(2)胃肠：萎缩性胃炎/肠炎(3)胰腺(4)肝胆呼吸道：干燥性鼻炎/鼻窦炎，慢性咽炎，反复感染(慢支，支扩)泌尿生殖系：(1)肾小管：低血K，软瘫(RTA)，骨软化，结石(2)膀胱输尿管(3)干燥性外阴阴道炎肾小管酸中毒31%周期性低钾性麻痹21%肾结石，肾性软骨病，肾钙化4%亚临床型56%（5/9）近端肾小管损害15%肾性糖尿0.1%氨基酸尿15%肾性尿崩13%2微球蛋白尿86%肾小球肾炎1%一般情况腺体表现腺外表现免疫学异常全身性症状乏力突出发热低热为主，偶在活动性时呈高热抑郁较其他CTD为多•部分内分泌腺病变(主要为柱状上皮)甲状腺卵巢脑垂体•高球蛋白血症及相关临床表现•所有SLE的临床表现系统表现早期症状不典型易被误诊24.517.915.89.96.96.95420.9关节痛肾小管酸中毒发热皮疹口眼干腮腺炎肝功能异常雷诺颜面四肢浮肿其它血液系统血小板减少14％白细胞减少18％贫血27％神经系统临床表现例数中枢神经5偏瘫1癫痫1偏盲2多发硬化样1精神症状1颅神经炎1周围神经5中枢、周围神经3一般情况腺体表现腺外表现免疫学异常类风湿因子72％抗核抗体92％抗SSA80％抗SSB40%抗线粒体20％抗甲状腺抗体50％抗唾腺管抗体30％抗着丝点抗体12％抗-Fodrin抗体敏感性(%)Haneji1997IB法Witte2000ELISANordmark2003RIAZhaoHe20042003ELISApSS95792951.5sSS632150.040.0CTD4735.0normal011.3-Fodrin：细胞骨骼蛋白链片段ELISA73.03.8SLE19.5RA29.5干燥综合征并发肿瘤：淋巴系统肿瘤•腺体/淋巴结持续肿大、质地变硬•高球血症－低球血症•多克隆－寡克隆－单克隆•抗体转阴原发性干燥综合征的诊断和分类标准SS诊断标准的发展史•哥本哈根1975•日本1984•希腊1986•美国加州1986•欧盟（第一次）1993•中国1993•欧盟（第二次）1996•日本（第二次）1997•US－UE2001•国际20022002年修订的干燥综合征国际分类（诊断）标准（RevisedInternationalClassificationCriteriaforSjögren’sSyndrome,2002）I、口腔症状：3项中有1项或1项以上1、每日感口干持续3个月以上；2、成年后腮腺反复或持续肿大；3、吞咽干性食物时需用水帮助。II、眼部症状：3项中有1项或1项以上1、每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上；2、有反复的砂子进眼或砂磨感觉；3、每日需用人工泪液3次或3次以上。III、眼部体征：下述检查任1项或1项以上阳性1、Schirmer试验（＋）（5mm/5分）；2、角膜染色（＋）（4vanBijsterveld计分法）。IV、组织学检查：下唇腺病理示淋巴细胞灶1。V、唾液腺受损：下述检查任1项或1项以上阳性；1、唾液流率（＋）（1.5ml/15分）；2、腮腺造影（＋）；3、唾液腺同位素检查（＋）VI、自身抗体：抗SSA或抗SSB（＋）（双扩散法）表1干燥综合征分类标准的项目表2上述项目的具体分类1、原发性干燥综合征：无任何潜在疾病的情况下，有下述2条则可诊断：a.符合表1条目中4条或4条以上，但必须含有条目IV（组织学检查）和条目VI（自身抗体）；b.条目III、IV、V、VI4条任3条阳性。2、继发性干燥综合征：患者有潜在的疾病（如任一结缔组织病，符合表1条目I和II中任1条，同时符合条目III、IV、V中任2条。3、必须除外：颈头面部放疗史，丙肝病毒感染，AIDS，淋巴瘤，结节病，GVH病，抗乙酰胆碱药的应用（如阿托品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等）。干燥综合征国际分类（诊断）标准的敏感性和特异性敏感性(%)特异性(%)组A(n=213)88.397.8组B(n=117)84.697.8总体87.097.8组A:进行唇腺活检的病人组B:未行唇腺活检的病人慢性进展性自身免疫病，主要累及外分泌腺淋巴细胞侵润并取代上皮细胞致外分泌腺分泌功能低下(外分泌腺病)相对特异的自身抗体：抗SSA/SSB定义两处以上外分泌腺损伤并功能低下小唇腺活检：灶性淋巴细胞侵润自身抗体：抗SSA/SSB定义发展历史病因和病理临床表现和诊断治疗对症治疗•口干•眼干•乏力？•关节肿痛？•RTA？眼干治疗•人工泪液•自体血清•泪点封闭•潮湿眼镜口干治疗•人工唾液•饮水•口腔卫生药物全身治疗•袪痰剂•副交感神经刺激剂：pilocapine,cevimeline环戊硫酮片（正瑞）•激素和免疫抑制剂匹罗卡品片及Evoxac治疗SS的作用机制细胞因子和/或金属蛋白酶神经末梢释放乙酰胆碱减少匹罗卡品片或Evoxac是M3受体激动剂刺激腺体上皮细胞M3受体唾液分泌减少唾液分泌增多同其它CTD，如SLE：•血液系统异常•CK升高•急性肺泡炎•中枢病变•肾小球病变如何治疗：•肝损伤？•高球蛋白血症？•RTA？免疫抑制剂羟氯喹0.1~0.2日两次MTX7.5~20mg每周一次硫唑嘌呤50~100mg日一次TNFa单抗莱氟米特疗效待定骁悉•预后良好•死亡原因纤维性肺泡炎肺动脉高压肾功能衰竭恶性淋巴细胞增殖中枢神经病变2002.4日本金泽