肖志坚-新版GMP质量管理体系培训

-海南海口201108新版GMP质量管理体系培训1内容27日上午–肖志坚新版GMP特点概述风险管理无菌附录27日下午–华蕾GMP认证检查（包括自检）变更控制微生物室管理28日–季铁军固体制剂偏差年度质量回顾2肖志坚新版GMP特点概述3要点质量管理体系注重与注册法规的衔接引入质量受权人，强调人员资质要求引入风险管理理念新增委托加工/检验的要求无菌附录1在硬件和软件上要求提升很高4什么是质量管理体系？为保证产品、过程或服务满足质量要求，把企业的组织机构、职责和权限、工作方法和程序、技术力量和业务活动、资金和资源、信息等协调统一起来所形成的一个有机整体，称之为企业的质量管理体系。5FDA模式6•质量保证(举例)•􀂄组织和人员•􀂄管理职责•􀂄审计/检查•􀂄风险管理•􀂄培训•􀂄文件管理•􀂄变更控制•􀂄不合规情况•􀂄可预见的偏差•􀂄•改正措施和预防措施•􀂄投诉/不良事件•􀂄召回•􀂄产品处理•􀂄再加工/返工•􀂄验证•􀂄计算机相关体系•􀂄合同商管理7GMPICHQ10药品质量管理系统药品研发商业化生产生命周期结束技术转移试验样品管理层职责工艺过程的表现及产品质量监控纠正/预防措施(CAPA)变更控制管理层审核质量管理系统要素知识管理质量风险管理保证措施生产环节流程模式8质量管理体系供应商管理API制剂生产非无菌无菌包装QC检验微生物检验和保证QA放行产品质量回顾，持续稳定性考察偏差管理CAPA变更控制风险管理与注册法规的衔接至少21处提及涉及从物料、工艺到成品放行体现与注册的衔接9引入受权人，明确人员职责和资质企业负责人生产管理负责人质量管理负责人质量受权人10风险管理至少24处提及目前GMP中仅引入概念，如何实施尚未有指导原则11委托加工/检验明确委托方和受托方的职责适应委托加工/检验的行业趋势12肖志坚质量风险管理13本节内容风险管理的背景风险管理概念风险管理在质量管理中的应用什么是风险个人是对预计损失的认识和情感的反应技术术语风险＝概率X发生后的代价ICHQ9出现坏结果的几率和严重程度的综合风险VS收益•低风险高风险•低收益•高收益•没劲!!•没那么便宜!!•没头脑!!•常识!!风险管理有什么风险?从哪儿来?对什么有影响?严重程度怎样?我们如何应对?•严重程度•严重•轻微•几率低几率高•发生的可能性•应急方案•过程控制•积极管理•忽略风险管理的特点很重要很困难不精确相对于获得精确的答案,全面的考量,选用足够知识和判断力的人员然后有效管理主要风险是更为重要的!为什么要风险管理?业务,变化,人生……风险无处不在帮助进行战略决策决策的正确性方法的正确性帮助计划性在充分认识风险的基础上进行有效的计划实现合理的资源分配保证实施药品生命周期中的风险管理•研究•临床前•临床•上市•质量•ICHQ9•安全•有效•生产和销售•GLP•GCP•GMP•GDP•生命周期中止为什么药品质量需要引入风险管理的概念?FDA首开先河，2002年8月提出“科学的基于风险评估的产品质量管理理念”•鼓励制药业采用最新科研技术的成果•促进制药业应用现代的质量管理技术•确保法规的检查是基于制药业最新的技术发展•确保FDA的资源最大限度地发挥作用近二十年制药业环境的变化日益增加的药品数量以及对公众健康的影响FDA的法规检查数量呈下降趋势FDA对规范产品质量的经验和教训的积累制药科学和生产技术有了快速的发展生物技术药物的出现和质量管理科学的发展新理念的发展传统方法新的方法评价总体上质量决策游离于科学和风险评估，偏重于遵守注册方法质量决策和注册方法基于对工艺的深刻理解和风险管理，用设计保证质量“设计空间”概念，整合工艺知识和法规评估质量事后的行动，如取样、检验、工艺验证管理变化着重关键要素的控制提倡质量的持续改进“设计产生质量”，控制工艺参数控制产品质量系统系统的设计目的是控制变化尽量降低业务风险，从而不鼓励改进和创新变化在公司的质量体系框架内进行管理实时放行变为可能法规部门和业界建立更好的互信，进行多学科的评估和决策法规注重法规的符合性，任何变化需事先批准法规的检查需要对工艺的深刻理解允许在设计范围内的持续改进要求交流工艺数据以帮助理解风险管理的应用程序•风险回顾••风险评估•风险评价•不接受•风险控制•风险分析•风险消减•风险确认•事件的回顾•风险的接受•开始风险管理程序•风险管理的结果•••风险评估的工具•ICHQ9风险管理的应用范围•流程•材料•设计•生产•销售•病人•设施•在各个环节都能应用风险管理的模式•G.-Claycamp,FDA,June2006新版GMP的要求第四节质量风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。2627生产中的质量风险管理应用验证使用最接近极端的情况来确定核实、确认和验证工作的范围和程度（如分析方法、过程、设备和清洁方法）确定后续工作程度（如取样、监控和再验证）对关键过程步骤和非关键过程步骤加以区分。生产过程中取样与检验评估生产过程中控制检验的频率和程度（如：受控的情况下减少测试）。结合参数和实时释放来评估和过程分析技术（PAT）的使用提供依据。28质量管理中的质量风险管理应用稳定性研究结合ICH其它指导原则来确定由贮藏或运输条件的差异（如：冷链管理）带来的对产品质量的影响。偏差和超标结果确定偏差和OOS的严重程度，确定可能的根本原因和纠正措施，并对受影响的产品进行评价再试验期/失效期对中间体、辅料和起始物料的储存和测试是否足够进行评估。29主要的风险管理工具基本的风险管理的简明方法流程图检查表过程图因果分析图失效模式与影响分析（FMEA）失败模式，影响和关键点分析（FMECA）过失树枝分析（FTA）危害源分析和关键控制点（HACCP）危害源可操作性分析（HAZOP）初步危害源分析（PHA）风险评级和过滤支持性统计学分析工具30质量风险管理工具：流程图用图表现一个过程在选择步骤断开流程图•活动•开始•判断•结果•活动•活动•No•Yes31质量风险管理工具：检查表呈现有效信息、清晰的格式可能完成一个简单的列表检查表•失控工艺调查•常见问题•□是□否是否使用了不同测量精度的仪器或方法？•□是□否是否不同的方法由不同人使用？•□是□否是否环境影响了工艺？例如温度、湿度•□是□否是否定期的因素影响了工艺？例如工具磨损•□是□否是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？•□是□否工艺输入是否有变更？•□是□否是否人员疲劳影响工艺？32•RNP:风险优先数质量风险管理工具：失效模式与影响分析（FMEA）工艺步骤潜在失效模式潜在失效影响严重性潜在原因发生概率现有控制可控制性优先数职责与目标日期采取措施后严重性发生概率可检测性风险优先性•应用领域：•风险优先划分•风险控制活动效果监控•设备与设施•分析制造工艺来识别高风险步骤或关键参数33FMEA矩阵法风险因素发生几率严重程度可预知性各种原辅料微生物状况3513X5X1＝15中等风险中间产品存放时间1511X5X1＝5低风险•低风险：(1~8),中等风险(8~36)，高风险(36~125).34质量风险评估功能或需求潜在问题结果或危害s分类原因o现行措施DRPN改进措施责任原材料各种原辅料微生物状况微生物负荷超标5中等物料微生物限度不合格3增加物料微生物限度标准115物料存放中间产品存放微生物负荷超标5中等存放时限或条件不能满足产品需要1存放时限验证SOP规定存放时间15应用示例1.口服制剂的微生物限度检查2.工厂停电应对方案3.偏差分级4.验证5.项目实施风险评估就像。。。最薄弱的环节不再是问题。。。机遇和优势鼓励透明决策使决策更科学帮助交流多方面团队合作赢得各方的信任采用预防措施主动控制风险共享知识行为改变更好理解风险决策接受风险肖志坚新版GMP无菌附录及无菌工艺验证38无菌药品修订重点无菌药品附录篇幅：约1万多字，与WHO、欧盟相近使我国洁净级别的划分与国际标准一致增设了“吹-灌-封及隔离操作技术”二章培养基模拟试验取国际统一的标准明确无菌生产轧盖要求强化了无菌生产的全过程监控为实施国际化标准，保证安全用药创造条件39邓海根–对新版GM要求的理解洁区的划分40洁净级别悬浮粒子最大允许数/米3静态动态Grade0.5μm5.0μm0.5μm5.0μmA352020352020B3520293520002900C3520002900352000029000D352000029000不作规定不作规定A、B级区的粒子分级标准目前ISO14644“洁净室和相关控制环境”是国际标准EU，FDA，PIC/S，WHO修订稿均采用其分级方法我们应遵循现行国际标准，采用相同的分级限度值，5µm粒子限度29来源于ISO14644中的分级公式：Cn=10N×(0.1/D)2.08,Cn是限度值，N是级别，D是粒径，即对于ISO5级，按5µm粒子计算：105×(0.1/5)2.08=29.3ISO级别最高允许粒子计数值（粒子数/立方米）0.5µm5µmISO5级352029ISO7级3520002930ISO8级35200002930041为什么A级区5µm粒子限度是20？是人为设置，以示与B级区的区别，ISO14644允许设置中间级别；相当于ISO4.8级洁净级别悬浮粒子最大允许数/米3静态动态Grade0.5μm5.0μm0.5μm5.0μmA352020352020B3520293520002900C3520002900352000029000D352000029000NotdefinedNotdefined42洁净区划分和监测两者不同划分：ISO14664规定了级别限度和三个测试状态，由各个应用领域自己规定分级方法和测试状态EU附录一规定，在静态和动态下测试，必须达到各自状态下的限度标准监测：针对生产活动用风险评估决定取样位置、取样时间和取样量43FDA不要求静态测试？此说法是一种误解FDA“无菌生产指南”第5页第一段：“洁净区内的控制参数应由确认过程中所获得的微生物及微粒数据来考核和确定。洁净厂房的初始验证至少包括空态、静态条件下对空气质量的评估意见。厂房的确认及级区的划分应十分注重动态条件下获得的数据（即设备运行、有人员在生产现场进行操作），这点非常重要。一个比较完善的无菌生产厂房的监控计划，应能评估常规生产动态条件下达到规定的洁净度标准。”44WHO版本：02年版GMP附录6与03版EU附录1绝大部分相同5um粒子（0~1），A级微生物(3~1)07年版-WHO《药品质量保证》指南及相关材料简编第2卷，第二更新版（2007）洁净区分级保持不变，A级微生物与EU一致09修订稿草案基本与EU08版附录1保持一致，结构和语句基本相同增加了隔离器和吹/灌/封技术45EU03版08版–5大改变洁净区分级标准洁净区划分和监测说明培养基罐装接受标准微生物负荷测试要求轧盖环境要求46其它PIC/S–等效采用EUGMP附录1FDA–无菌工艺指南只用0.5um粒子分级标准47取样量、取样点数、位置ISO14644-1有明确的采样量的确定方法。其中B.4.2节公式：采样量L=(20/级别中最大粒子限度）×1000，显然对于A级，采样量为(20/20)×1000=1米3取样点数由B.1.1公式：取样点数NL=A，A为洁净区面积取样点均匀分布，位于工作高度•注意：这里仅指在洁区划分时的应用•如只需测一个点，连续测量三次48动态粒子监测在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应