糖尿病心血管病的防治

糖尿病心血管病的防治糖尿病患者的生命受到ASCVD的严重威胁约65%糖尿病患者死于心血管病卒中风险↑2-4倍冠心病死亡风险↑2-4倍CentersforDiseaseControl(CDC).早在糖尿病前期，CVD就已出现糖耐量受损糖尿病糖尿病严重程度胰岛素抵抗肝脏葡萄糖产生内源性胰岛素餐后血糖空腹血糖时间数年至数十年典型的糖尿病诊断大血管并发症微血管并发症超过1/3的中国糖尿病患者合并CVD超过1/3的中国糖尿病患者合并ASCVD30.1%6.8%17.8%10.7%14.8%0.8%0%10%20%30%40%心血管并发症脑血管并发症神经病变肾病眼病足部病变从上海、成都、北京和广州入选1,524例2型糖尿病门诊患者，以问卷调查的方式收集并发症信息，其中52%的患者至少有一个慢性并发症。糖尿病大血管病与血脂异常关系密切与高血糖关系密切与血脂异常关系密切大血管微血管卒中冠心病糖尿病足糖尿病眼病(视网膜病变&白内障)肾病周围神经病变外周血管病勃起功能障碍糖尿病性心肌病动脉粥样硬化发生必备因素：LDL和单核/巨噬细胞炎症加重，脂质核心增大SMC和纤维组织减少不稳定斑块形成，发生破裂斑块破裂导致斑块内物质溢出和急性血栓形成不稳定斑块破裂后斑块发展内膜增厚粥样瘤形成正常动脉内皮功能紊乱内皮功能减退LDL进入动脉壁LDL被氧化单核细胞浸润LDL进入动脉壁、被氧化，内皮功能紊乱持续存在泡沫细胞形成SMC迁移，合成纤维组织血管壁炎症，脂质核心形成并发症泡沫细胞脂质条纹中期损伤粥样硬化纤维斑块复合性病变/破裂发生LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RaderDJ.etal.,Nature2008;451(7181):904-913大血管病的主要病理机制是动脉粥样硬化糖尿病患者血脂异常特点sdLDLApoBTGVLDLHDLApoAILDL具有异质性：小而密LDLVS.大而轻LDL糖尿病患者即使LDL-C水平不太高，小而密(sdLDL)水平已经升高肝脂酶乳糜微粒VLDL大而轻LDL小而密LDLAmJCardiol2002;90(suppl):30i–47iCE：胆固醇酯TG：甘油三酯小而密LDL-C致动脉粥样硬化作用更强小而密LDL-C与LDL受体结合力下降，在血中滞留时间延长小而密LDL-C容易被氧化形成过氧化脂质，易通过非受体通路摄取，被单核-巨噬细胞的清道夫受体识别、吞噬，形成泡沫细胞，促进动脉粥样硬化的发生BarakatHA,etal.JNutrBiochem1996;7:586-597;JACC2007;50:1735-1741小而密LDLUKPDS研究：LDL-C是糖尿病最重要的大血管事件危险因素TurnerRC.etalBMJ1998;316:823-828.LDL：No.1HDL：No.2调整多种其他危险因素后，TG与糖尿病CHD风险未显示相关性。调整多种危险因素后，危险因素与CHD风险相关性排序相关性排序冠心病患者（N=280）危险因素P值①LDL-C0.0001②HDL-C0.0001③糖化血红蛋白（A1C）0.0022④收缩压0.0065⑤吸烟0.056TG与ASCVD是否相关？TG与动脉粥样硬化：机制尚不明确直接作用：TG轻至中度升高常反映CM和VLDL残粒增多，这些残粒脂蛋白由于颗粒变小，可能具有直接致动脉粥样硬化作用间接作用：但多数研究提示：TG升高很可能是通过影响LDL或HDL的结构，而具致动脉粥样硬化作用中国成人血脂异常防治指南（2007）JAMA.2009;302(18):1993-2000.进一步调整的危险因素包括：年龄、收缩压、吸烟、糖尿病病史、BMI、及其他血脂水平（如评估TG与CHD的关系时，调整HDL-C和Non-HDL-C）Non-HDL-CHDL-CTG仅调整年龄和性别进一步调整多个危险因素平均水平平均水平平均水平CHD风险CHD风险CHD风险新近META分析：调整多种危险因素，TG与CHD风险无相关性(68项长期前瞻性研究,N=302,430)Circulation.2004;110:2678-2686.大量流行病学研究显示：甘油三酯水平与心血管病，特别是冠心病风险密切相关但调整其他主要心血管危险因素，特别是HDL-C水平后，这种相关性减弱，通常变为无显著性意义目前的证据尚不足以支持甘油三酯水平升高是CVD的独立危险因素，它更可能是其他心血管危险因素的标志物。美国国家胆固醇教育计划(NCEPATPIII,2001)NCEPATPIII:目前的证据不足以支持TG升高是CVD的独立危险因素多种指南一致推荐：糖尿病患者血脂干预的首要目标是LDL-CNCEPATPⅢ1(2004)ADA2(2012)中国成人血脂异常防治指南3中国2型糖尿病防治指南(2010)4首要目标LDL-CLDL-CLDL-CLDL-C次要目标非HDL-CHDL-C----第三目标--TG----1.GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239.2.DiabetesCare.2012;35(Suppl1):S11-633.中华心血管病杂志.2007;35(5):390-409.4.中国2型糖尿病防治指南（2010）：北京大学医学出版社单核细胞黏附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL-C平滑肌细胞CRPLDL-C升高内皮功能失调炎症/氧化斑块形成不稳定斑块破裂和血栓形成改善内皮功能降LDL-C抗炎症抗血小板稳定斑块他汀治疗他汀：不仅是最重要的降LDL-C药物，更是抗动脉粥样硬化的基石糖尿病ASCVD风险管理始终是糖尿病指南关注的重点之一多版指南均明确指出1-7：2型糖尿病患者的血脂异常患病率增加，导致ASCVD风险升高使用他汀能降低糖尿病患者的ASCVD风险1.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2002Jan;25(1):213-29.2.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2004Jan;27Suppl1:S15-35.3.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2006Jan;29Suppl1:S4-42.4.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2008Jan;31Suppl1:S12-54.5.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2010Jan;33Suppl1:S11-61.6.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2012Jan;35Suppl1:S11-63.7.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2014Jan;37Suppl1:S14-80.与ADA指南一样，糖尿病ASCVD风险管理也受到其他糖尿病指南的关注关注糖尿病ASCVD风险管理ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和CVD指南3中国2型糖尿病防治指南4加拿大糖尿病管理指南2AACE糖尿病综合管理步骤1•2型糖尿病患者的血脂异常患病率增加，导致ASCVD风险升高•众多临床研究和亚组分析已经证实药物（主要是他汀）治疗对ASCVD一级、二级预防的显著效果。ADA2015年指南坚持ADA一贯主张，重视糖尿ASCVD风险管理与此同时，ADA2015年指南针对他汀治疗做出重大突破在重视糖尿病ASCVD风险管理的同时，ADA2015年指南针对他汀治疗做出重大突破新指南他汀治疗理念5大要点：ADA新指南他汀治疗突破LDL-C目标值限制以患者为中心，重视个体化用药重新评估“风险计算器”的临床价值生活方式干预是基础不推荐非他汀类药物，不推荐联合用药AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2015Jan;38(Suppl1):S1-93.推荐LDL-C目标值，在ADA指南中由来已久成人主要治疗目标：LDL-C＜100mg/dL（2.6mmol/L）ADA02年指南1无明确CVD患者，LDL-C＜100mg/dL（2.6mmol/L）有明确CVD患者，LDL-C＜70mg/dL（1.8mmol/L）ADA05年指南3ADA14年指南41.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.200225(1):213-229.2.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2004Jan;27Suppl1:S15-35.3.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2005;28Suppl1:S4-36.4.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2014;37Suppl1:S14-80.ADA04年指南2是否取消LDL-C目标值曾使ADA专业实践委员会委员颇为纠结“这是我们（ADA专业实践委员会委员）争论时间最长、次数最多的事。我们总是检测LDL-C水平，并根据LDL-C水平，启动和调整他汀的剂量以使LDL-C达到某个水平以下。这在过去的15年左右已经印在了每位医生的大脑中。”RichardWGrant在接受采访时说：ADA专业实践委员会*主席RichardWGrant*：ADA专业实践委员会负责制定糖尿病管理指南新指南基本认同ACC/AHA指南理念，取消LDL-C目标值他汀和CVD预后的大多数研究对比了具体剂量的他汀与安慰剂或其他他汀，而非针对特定的LDL-C目标。鉴于这一事实，2015年ADA指南修订了他汀起始治疗和治疗强度的推荐。他汀治疗和血脂监测的推荐，在参考2013美国ACC/AHA胆固醇管理指南后进行更新。最终，ADA新指南取消了LDL-C目标值AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2015Jan;38(Suppl1):S1-93.新指南取消LDL-C目标值，推荐他汀治疗强度年龄危险因素推荐他汀强度*＜40岁无无CVD危险因素**中/高明确CVD***高40-75岁无中CVD危险因素高明确CVD高＞75岁无中CVD危险因素中/高明确CVD高*在生活方式干预基础上**CVD危险因素包括：LDL-C≥100mg/dL（2.6mmol/L）、高血压、吸烟、超重/肥胖***明确CVD包括既往心血管事件或急性冠脉综合征AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2015Jan;38(Suppl1):S1-93.75岁糖尿病患者、40岁2型糖尿病患者、1型糖尿病患者75岁的糖尿病患者，关于他汀治疗的数据有限。极少有临床试验证据针对40岁的2型糖尿病患者及任何年龄的1型糖尿病患者。对于上述人群，新指南仍主张积极他汀治疗AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2015Jan;38(Suppl1):S1-93.新指南他汀治疗理念5大要点：ADA新指南他汀治疗突破LDL-C目标值限制以患者为中心，重视个体化用药生活方式干预是基础不推荐非他汀类药物，不推荐联合用药AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2015Jan;38(Suppl1):S1-93.重新评估“风险计算器”的临床价值但新指南不赞成使用ACC/AHA指南的风险计算器AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2015;38Suppl1:S1-93.“我们的观点是在真实世界中，很少有医生或患者有时间坐下来将