糖尿病患者的药物选择

糖尿病患者降压药物的选择糖尿病与高血压的临床试验过往许多临床试验均把糖尿病患者排除在外动脉粥样硬化在糖尿病患者中显著增加危险因素的作用在糖尿病患者中可能不同正在进行的对糖尿病患者危险因素调控的临床试验结果是必须的糖尿病患者的危险因素调控:现有的有关大血管并发症的临床资料高血压尿白蛋白排泄增加/糖尿病肾病高血凝状态高血糖血脂蛋白异常糖尿病与高血压高血压患者糖尿病患病率约为10-20%糖尿病患者高血压患病率约为20-40%为非糖尿病患者的1.5-2倍（WHO)中国糖尿病合并高血压的患病率约为50%目前我国高血压近1亿人糖尿病近3000万人糖尿病合并高血压约为1500万人美国糖尿病合并高血压的患病率约为30%加拿大糖尿病合并高血压的患病率约为50%在MRFIT平均12年的随访后，不同收缩压水平糖尿病与非糖尿病男性的心血管死亡率0100200300120120-139140-159160-179180-199200每万病人年的心血管死亡率MultipleRiskFactorsInternationalTrial.DlabaterCare1993;16:434-444≥mmhg糖尿病非糖尿病UKPDS结果：积极控制血压危险性减少积极控制血压(%)P值任何糖尿病相关终点240.0046糖尿病相关死亡320.019心肌梗死21NS中风440.013微血管疾病370.0092摘自UKProspectiveDiabetesStudyGroupBMJ1998;317:703-713.高血压的新治疗目标140/90所有病人130/80糖尿病人120/80缺血性心脏病人120/70尿蛋白1g/24h的糖尿病肾病病人VIJNC1999WHO-ISHGuidelinesSHEP=SystolicHypertensionintheElderlyProgram;GISSI-3=GruppoItalianoperloStudiodellaSopravvivenzanell’InfarctoMiocardico-3;Syst-Eur=SystolicHypertensioninEurope;CAPPP=CaptoprilPreventionProject;HOT=HypertensionOptimalTreatment;UKPDS=UKProspectiveDiabetesStudySHEP,CurbJDetalJAMA1996;276:1886-1892;GISSI-3,ZuanettiGetalCirculation1997;96:4239-4245;Syst-Eur,StaessenJAetalAmJCardiol1998;82:20R-22R;HOT,HanssonLetalLancet1998;351:1755-1762;UKPDS,UKProspectiveDiabetesStudyGroupBritMedJ1998;317:703-713;CAPP,HanssonLetalLancet1999;353:611-619.已完成的糖尿病患者中使用抗高血压治疗的临床试验试验糖尿病/合计结果SHEP583/4736有益GISSI-32790/18,131有益Syst-Eur492/4695有益HOT1501/18,790有益UKPDS1148有益CAPPP572/10,985有益LIIFE1195/9,193有益UKPDS中卡托普利和阿替洛尔的比较卡托普利临床终点相对危险性(RR)P值主要终点任何糖尿病相关终点1.10(0.86–1.41)0.43糖尿病相关死亡1.27(0.82–1.97)0.28所有原因死亡1.14(0.81–1.61)0.44次要终点心肌梗死1.20(0.82–1.76)0.35中风1.12(0.59–2.12)0.74周围血管疾病1.48(0.35–6.19)0.59微血管疾病1.29(0.80–2.10)0.30摘自UKProspectiveDiabetesStudyGroupBMJ1998;317:713-720.减少(%)P值减少(%)P值任何糖尿病相关终点120.029240.0046心肌梗死160.05221NS中风11NS440.013微血管疾病250.0099370.092积极控制血糖积极控制血压(n=2729)(n=758)UKPDS中降糖和降压的比较=危险增加摘自UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group(#33)Lancet1998;352:837-853;UKProspectiveDiabetesStudyGroup(#38)BMJ1998;317:703-713.HOT试验：与目标血压组有关的糖尿病患者主要的心血管事件HOT=高血压最佳治疗HypertensionOptimalTreatment摘自HanssonLetalLancet1998;351:1755-1762.事件/1000病人年RR=2.06RR=1.3290mmHgRR=1.5685mmHg80mmHgn=501n=501n=49924.418.611.9(p=0.005)最近的高血压研究结果CAPPP1NORDIL2STOP-23LIFE4n=10,985n=10,881n=6,614n=9,193药物比较ACEICCBACEI/CCBLosartanvsvsvsvsBB/diur.BB/diur.BB/diur.Atenolol主要终点事件例数*73684514811096药物间的区别无无无有*心血管性死亡,中风,心梗1.LHanssonetal.Lancet1999;353:611-16.2.LHanssonetal.Lancet2000;356:359-65.3.LHanssonetal.Lancet1999;354:1751-64.BDahlofetal.Lancet2002;359:995-1003,高血压病的进展“在糖尿病中被加速”高血压血管功能紊乱内皮功能异常重塑/肥厚纤维化粥样硬化组织功能紊乱细胞减少纤维化重塑缺血心心梗，心衰肾终末期肾病脑中风基因,生活方式,环境,饮食AdaptedfromWeiretalAmJHypertens1999;12:205S-235S.andTimmermansetalPharmacolRev1993;45(2):205-251.AII?Lipids?糖尿病并高血压的药物治疗血管紧张素II的作用血管紧张素II受体阻断剂（ARB）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）RAAS作用机制血管紧张素原血管紧张素I血管紧张素II替代途径(tonin,胃促胰酶,CAGE)AT1受体AT2受体肾素ACE血管紧张素(AT)受体拮抗剂缓激肽无活性片断xxx①②③①:肾素抑制剂②：ACEI③：ARBACEI治疗减少糖尿病伴心梗患者死亡研究：GISSI-3死亡率(%)201510506周对照组赖诺普利(n=1,406)(n=1,384)对照组赖诺普利(n=1,406)(n=1,384)6月赖诺普利--Lisinopril摘自ZuanettiGetalCirculation1997;96:4239-4245.12.4%8.7%16.1%12.9%相对危险性下降32%相对危险性下降23%0.200.150.100.050.00病人比例050010001500雷米普利随访日数安慰剂HOPE:MI,中风,或心血管死亡的危险减少摘自TheHeartOutcomesPreventionEvaluationStudyInvestigatorsNEnglJMed2000;342:145-153.P0.001HOPE糖尿病患者:MI,中风,或心血管死亡的危险减少摘自TheHeartOutcomesPreventionEvaluation(HOPE)StudyInvestigatorsLancet2000;355:253-259.0.250.200.150.100.050病人比例020040060080010001200140016001800雷米普利安慰剂随访天数TheLosartanInterventionForEndpointReductioninHypertensionStudy（氯沙坦高血压患者生存研究）•9193名合并左心室肥厚的高血压患者，年龄55-80岁•平均4.8年随访周期•随访44,119病人年•7个国家的945个研究中心•1096患者到达首要终点*Definedas160/90mmHg研究者发起的前瞻性、双盲、活性药物对照、依治疗意愿的、以社区为基础的研究相似的降压效果061218243036424854研究月份405060708090100110120130140150160170180收缩亚舒张压平均动脉压mmHg阿替洛尔145.4mmHg氯沙坦144.1mmHg阿替洛尔80.9mmHg氯沙坦81.3mmHgDahlöfBetalLancet2002;359:995-1003.阿替洛尔102.4mmHg氯沙坦102.2mmHg0246810121416发生首次事件的患者比例(%)心血管死亡、中风、心肌梗塞的综合终点氯沙坦阿替洛尔首要综合终点研究月份0612182430364248546066氯沙坦(n)46054524446043924312424741894112404738971889901阿替洛尔(n)45884494441443494289420541354066399238211854876校正后危险性下降13.0%,p=0.021未校正危险性下降14.6%,p=0.009DahlöfBetalLancet2002;359:995-1003.危险病人数危险性下降13.0%中风氯沙坦阿替洛尔校正后危险性下降24.9%,p=0.001未校正危险性下降25.8%,p=0.0006研究月份0612182430364248546066012345678DahlöfBetalLancet2002;359:995-1003.氯沙坦46054528446944084332427342244166411739741928925阿替洛尔45884490442443724317424541804119405538941901897致死性和非致死性中风发生首次事件的患者比例(%)危险性下降24.9%依治疗意愿新诊断糖尿病氯沙坦阿替洛尔阿替洛尔(N=3979)氯沙坦(N=4019)研究月份06121824303642485460660.000.010.020.030.040.050.060.070.080.090.10校正后危险性下降25%,p0.001未校正危险性下降25%,p0.001B.DahlöfattheAmericanCollegeofCardiology,Atlanta,GA,March17-20,2002.到达终点比率危险性下降25%LIFETheLosartanInterventionForEndpointReductioninHypertensionStudy氯沙坦高血压患者生存研究糖尿病亚组n=1195WHOCriteria1985糖尿病亚组首要综合终点研究月份0612182430364248546066Losartan(n)586569558548532520513501484459237127Atenolol(n)6095885625525405275074864724342049924201612840发生首次事件患者比例%校正后危险性降低=24.5%;p=0·031未校正危险性降低=26.7%;p=0·017AtenololLosartanLHLindholmetal.Lancet2002;359:1004-1010危险性下降24.5%糖尿病亚组–首要综合终点和分终点事件(n=1195)0.511.5氯沙坦占优势阿替洛尔占优势危险率(95%CI)综合终点心血管死亡脑卒中心梗总死亡终