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儿童巨细胞病毒感染CytomegalovirusinfectioninChildren王天有首都儿科研究所附属儿童医院内容•概述•流行病学•致病机理•临床表现•诊断•治疗•预防概述•世界各地感染极为普遍，成人抗体阳性率可达60%-100%•无地域、社会经济地位和文化背景差异•流行广、起病早•先天性感染常见，可留后遗症•免疫功能低下者的机会性、致死性感染之一流行病学—国外•发达国家CMV抗体阳性率40-80%美国CMV是宫内感染最常见，1%的新生儿受到影响，是导致耳聋的首要原因和学习障碍的主要因素英国伦敦每年60万活产中，1800人患先天性HCMV感染，5%出现双耳聋和神经系统缺陷•发展中国家80%3岁以前感染，成人期均感染流行病学—国内•武汉、上海、北京、沈阳4地孕早期妇女抗CMV-IgG94.9%•≤1岁抗CMV-IgG82.5%•1-3岁抗CMV-IgG84.8%•3-7岁抗CMV-IgG83.4%•7-14岁抗CMV-IgG87.2%武汉1995-1999首儿所先天性CMV感染流调•先天性CMV感染共收入1756例新生儿•本组母亲1752例，孕期血清IgG–阴性9.23％–阳性90.77％•母亲孕期活动感染51例，占2.90％–再发性感染49例，占2.79％–原发性感染2例，占0.11％0%2%4%6%8%10%12%14%≤23岁～27岁～31岁～35岁～39岁CMVIgG阴性母孕CMVIgG阴性年龄分布婴儿期生后CMV感染结果•210例婴儿入选本队列研究•1岁龄IgG阳性判定为婴儿期CMV感染–去除先天感染和围产期感染，210例中生后感染98例，感染率58.33％(98/168)–结合前期先天性和围产期感染率计算，1岁龄总CMV感染率：0.23%+((1-0.23％)×20.27％)+((1-(1-0.23％)×20.27%)×58.33%)＝66.99％首儿所流调结果•北京地区孕妇CMVIgG阳性率高，原发感染少见•本研究先天CMV感染率为0.23%•围产期感染为20.27％•婴儿期生后感染为58.33％•1岁龄婴儿的CMV总感染构成百分比为66.99％•围产期和生后感染对婴儿近期健康没有明显的影响CMV•1957年首次分离出，人类是唯一宿主•235-kb双链DNA病毒，属疱疹病毒科•病毒大，有100多种蛋白•体内复制迅速•细胞感染后—产生核内包涵体使细胞巨细胞变•包涵体—装配核壳场所•胞饮方式出胞—形成子病毒—感染临近细胞CMV•CMV病毒存在于眼泪、唾液、尿液、精液、血液、乳汁•损伤T-细胞免疫•巨细胞包涵体是具有代表性的病理特征•组织损伤由于细胞溶解和血管内皮受损•播散性感染是由于白细胞和血管内内皮受损•潜伏感染者血浆单核细胞略升高易感人群•生理性免疫低下胎儿、新生儿、婴幼儿•免疫抑制化疗、放疗、移植患者、长期应用免疫抑制剂者CMV感染的特点•感染广泛（2-3y，≥90%）•隐性感染•潜伏感染•多途径传播•宿主的正常免疫功能起制约作用•临床多见潜伏-再激活感染•呈多脏器侵犯人巨细胞病毒传播途径的特点•血行传播输注血液或血制品母-婴间（垂直传播）脏器或组织移植•唾液腺、尿液传播（人-人，水平传播）•乳汁传播（哺乳期传播）•精液传播（性接触传播）致病机制吸附病毒不复制潜伏感染穿入基因整合到宿主DNA细胞转化复制病毒少量复制不全感染形成包涵体巨细胞变活动性感染病毒持续性活动性感染T细胞功能受损•杀伤T细胞受抑制—Ⅰ型MHC呈递病毒抗原•辅助T细胞受损—Ⅱ型MHC降解•自然杀伤细胞功能受抑制•细胞凋亡、补体介导的溶细胞作用以及化学介质聚集CMV的组织嗜性•病理学表明任何器官都能受到CMV感染病毒复制•细胞水平观察CMV在体内传播潜能是基于广泛的靶细胞CMV嗜细胞性主要靶细胞上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞易感细胞白细胞特殊实质细胞神经细胞、平滑肌细胞、肝细胞CMV组织嗜性与年龄的关系•胎儿及婴儿期神经系统、唾液腺、单核-巨噬细胞系统•年长儿唾液腺和肾脏•免疫抑制者肺部、全身播散性感染CMV器官嗜性与年龄关系•宫内感染的胎儿和新生儿中枢神经系统损害和先天畸形•婴幼儿肝炎或肺炎排毒部位和排毒量最多•唾液腺•泌尿系统CMV与宿主细胞的相互作用•CMV吸附穿入宿主细胞与细胞表面特异性受体有关•CMV侵入宿主后，具有潜伏、活动性特征•CMV与宿主细胞作用，形成四种感染类型CMV四种感染类型—1•产毒性感染或活动性感染重者：感染细胞产生包涵体→细胞巨细胞病变→受感染细胞溶解、死亡轻者：由受染细胞释出子代病毒→感染其它细胞→病变扩散→产毒、潜伏CMV四种感染类型—2•潜伏感染原发感染后，CMV可长期潜伏在宿主体内•细胞转化CMV基因整合至宿主细胞DNA内，表达病毒抗原宿主细胞因病毒基因整合而发生转化和增生•不全感染CMV在细胞中少量复制，无或极少发生细胞形态改变感染的次序•原发感染初次感染CMV,此前血清中缺乏任何CMV特异性抗体,6个月以下婴儿需排除从母体被动获得特异性IgG•再发感染有CMV感染史,体内检测不到病毒(病毒抗体、蛋白和核酸)至少4周后重新出现感染证据，可由内源性潜伏病毒重新激活或外源性的不同毒株再次感染引起感染的时间•先天性感染CMV感染母亲子女，生后≤14d内证实有CMV感染•围生期感染CMV感染母亲子女，生后14d内未发现CMV感染,于生后3-12周内证实有感染,多经产道和母乳感染•生后感染出生12周内无感染证据，12周后证实有CMV感染,可为原发感染,也可是再发感染临床征象•症状性感染有CMV感染相关的症状和体征，并排除其他病因；2个或2个以上系统、器官时—全身性感染，多见于先天性感染，处于产毒型感染阶段•亚临床型感染病毒有复制,无临床症状，但有相应体征和器官功能改变•无症状性感染病毒处于潜伏状态，无临床体征和器官功能改变CMV感染的间接效应•CMV感染除直接导致终末器官病变外，在统计学上与移植排斥、细菌或真菌的二次感染有关•抗CMV药物可有效减少上述间接效应的发生率CMV的潜伏—再激活•CMV具有潜伏-活化的生物学特性•一旦侵入人体将长期或终身存在于体内•在免疫正常的健康个体多呈无症状感染•免疫低下/抑制个体易引起多系统播散性疾病或单一器官损害临床表现CMV感染的临床表现•多数无症状•与EBV感染临床经过不同•发热等症状持续2周以上•可有并发症：如外周神经损伤、溶血性贫血、血小板减少性紫癜、肺炎、视网膜炎、消化道溃疡、脑炎等临床表现—肝脏受累•肝炎：巨细胞病毒16.4%(广州，31/189）•肝衰：婴幼儿肝衰30.1%为CMV感染(302医院，9/13)临床表现—血液系统异常•ITP：CMV阳性率71.9%（山东，44例ITP患儿）•贫血46例(35.4%),•血小板减少35例(26，19%)•粒细胞减少4例(3.1%)•全血细胞减少5例(3.8%)•血液系统并发症29例占22.3%异型淋巴细胞11例(8.5%)传染性单核细胞增多综合征特发性血小板减少性紫癜自身免疫性溶血性贫血病毒相关性噬血细胞综合征•免疫功能：27.15%体液免疫异常,71.14%细胞免疫异常北京儿童医院130例CMV感染先天性CMV感染—临床特点•90%在新生儿期无临床证据•辅助检查结果提示肝胆、血液、神经系统受累•5%具有典型表现：新生儿黄疸、肝脾肿大、瘀斑、血小板减少、智能迟缓、脑室钙化、运动功能障碍、神经性耳聋、脉络膜视网膜炎、宫内发育迟缓•流产、死胎，病死率10%-15%•除神经系统、听力异常外，存活着经治疗其他症状可在数周内得到控制PCR检测27例畸形及死亡新生儿CMV感染的脏器分布脏器检数阳性数阳性率（%）胸腺11654.6脑13753.9肝261350.0肺26623.1脾15320.0肾25728.0心2528.0淋巴腺100唾液腺111/1合计1414531.91先天性CMV感染—后遗症5%出生后1-2年或数年出现后遗症•智能迟缓•新生儿期无症状感染者，7-15%听力丧失•脑瘫•脉络膜视网膜病变先天性CMV感染—后遗症风险因素•母亲孕期原发感染•神经系统异常体征•头颅CT异常征象•小头畸形•脑脊液蛋白含量增加•脉络膜视网膜炎围产期和新生儿期感染•多数在新生儿期无临床症状及后遗症•少数胎龄小的早产儿有神经精神发育异常•应注意听力丧失、脉络膜视网膜炎、脑积水等•母亲血清CMV抗体阳性者在围生期/新生儿期经输血感染CMV与先天性CMV感染的症状相似先天性CMV感染—鉴别诊断•TORCHS•细菌、病毒、真菌感染•代谢性疾病：可有肝功能异常、肝脾肿大、血小板减少、贫血、脑积水等免疫功能抑制者CMV感染•潜伏感染的激活•血制品输注引起的感染直接发病•临床表现与免疫受损程度有关•发热、粒细胞减少、皮疹、关节疼痛、转氨酶升高预示移植患者原发感染发生器官移植患儿CMV感染•移植器官功能受损•肺炎、消化道溃疡、肝炎•真菌感染艾滋病患儿CMV感染•视网膜炎•食道炎、结肠炎、肝炎•脑炎、外周神经受损•肺炎诊断诊断方法•病毒培养金标准，为活动性感染的指标之一•特异性抗体检测间接证实CMV存在，CMV-IgM阳性意义：(1)CMV原发感染(2)远期感染后呈持续阳性状态(3)其他疱疹类病毒感染造成的交叉反应(4)体内类风湿因子引起的假阳性诊断方法•抗原血症检测：多核白细胞中pp65抗原，CMV活动性感染的指标。•荧光实时定量PCR检测：DNA拷贝数对判定CMV活动性感染有重要意义。•病毒mRNA的核酸序列依赖性扩增法（NASBA）检测：表示病毒复制的开始，是病毒活动性感染的早期指标。特异性抗体分析IgG(-)IgM(-)(未感染,需排除窗口期)(以及变异等)IgG(-)IgM(+)(感染早期,观察抗体转归)(排除非特异性等)IgG(+)IgM(-)(继往感染,免疫功能受损的)(无反应能力者等)IgG(+)IgM(+)(激活感染,再感染,非特异性)(少数高免疫状况等)诊断—活动性CMV感染•受染器官相应症状、体征生后活动性CMV感染以肺炎和肝炎多见•活动性感染指标血或尿病毒培养、pp65抗原血症、CMV-DNA拷贝数、病毒mRNA检测、CMV-IgM阳性等•有器官、组织标本病毒检测阳性证据实验室检查—产前•产前诊断标本:先天性CMV感染胎儿的肾脏是病毒复制的主要部位，病毒可通过尿液排入羊水中，是理想标本•产前诊断最佳时间：妊娠21～23周，母体感染后至少6～9周方可在羊水中检测到病毒，而造成胎儿严重疾病的感染通常发生在妊娠的最初12周内•分界岭：14d区别先天性和生后感染•方法：病毒分离培养、普通PCR法和定量PCR法实验室检查—先天性CMV感染•生后3周内检查•尿液、唾液直接病毒分离•病毒DNA•病毒抗原•血液CMV-IgM，CMV-IgG•病毒血症—活动性感染实验室检查—免疫抑制者•困难•血清学检测价值有限•CMV-IgG提示既往感染•器官供者CMV阳性，器官受者CMV阴性，移植后即发生CMV病，提示原发感染•血液中病毒检测有意义•免疫荧光法或定量PCR测定白细胞中CMV抗原有临床价值治疗治疗—抗病毒治疗•对免疫抑制者有益•抗病毒治疗对严重先天性CMV感染疗效？？•免疫正常无症状或轻度症状者HCMV感染无需抗病毒治疗•副作用粒细胞减少、血小板减少、肝功能受损致癌性等抗病毒治疗—指征•免疫抑制者有明显CMV性疾病，如间质性肺炎、黄疸型肝炎或淤胆型肝炎、脑炎和视网膜脉络膜炎(累及黄斑而致盲)•临床表现：CMV感染脏器受累•实验室检查：CMV活动性感染的依据：HCMVpp65抗原血症、HCMV-IgM、白细胞内HCMV-DNA拷贝数•移植后预防性用药•先天性CMV感染患儿有中枢神经损伤,为防止听力损害、恶化•婴儿期活动性感染•大年龄、症状不明显的患儿可先不予治疗，但需临床密切观察抗病毒治疗—药物•首选药物—更昔洛韦(GCV)•具有较高的靶胞选择性•GCV口服生物利用度仅6%,需静脉给药抗病毒治疗—更昔洛韦•诱导治疗:5mg/kg，每12h1次,×2-3周•维持治疗:5mg/kg，1次/d×5～7d，总疗程3-4周•诱导治疗3周无效,考