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2019/8/2212019/8/222药品ＧＭＰ学习体会2006年3月2019/8/223一、《药品生产质量管理规范》概述全称：GoodManufacturingPracticeforPharmaceuticalProduct实施药品GMP目的：防止生产中的污染和交叉污染，确保产品质量的一致性，符合质量标准。从1988年制订《药品生产管理规范》，1992年进行修订，目前实施1998年修订的GMP规范，有14章88条。2019/8/224药品GMP相关的法律、法规《药品管理法》（2001年修订）《药品管理法实施条例》药品生产监督管理办法（第37号局长令）药品生产质量管理规范（1998年修订）（第9号局长令）药品GMP认证管理办法药品生产质量管理规范的基本内容：共十四章八十八条第一章总则第二章：机构与人员第三章：厂房与设施第四章设备第五章物料第六章卫生第七章验证第八章文件第九章生产管理第十章质量管理第十一章产品销售与收回第十二章投诉与不良反应报告第十三章自检第十四章附则2019/8/225药品GMP附录1、无菌药品2、非无菌药品3、原料药4、生物制品5、放射性药品6、中药制剂7、中药饮片8、医用氧气目前正在制订药用辅料的GMP补充规定。2019/8/2262003年7月1日两级认证工作全面启动国家食品药品监督管理局负责生产注射剂、放射性药品、国家食品药品监督管理局规定的生物制品的认证工作。省级药品监督管理局负责其他药品生产企业的药品GMP认证工作。2019/8/227第一章总则GMP的法律依据是《药品管理法》，是药品生产和质量管理基本准则，适用于药品制剂生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序。第二章人员与机构企业必须建立生产及质量管理的专门机构生产、质量管理负责人的要求生产、质量管理部门负责人的要求生产、检验操作人员的要求及培训要求从事药品生产各级人员的要求及培训要求2019/8/228第八条生产环境必须整洁；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍。要求：1、厂区周围是否有污染源。2、生产区、行政区、辅助区布局是否合理。3、厂区人流、物流是否分开，如不能分开，是否相互影响，是否便于物料运输。4、道路是否使用整体性好、不发尘的覆面材料。5、厂区是否有露土地面，是否有相应的绿化面积。6、锅炉房、危险品库、试验动物房等位置是否适当。7、厂区是否有垃圾、杂草、痰迹，垃圾是否集中存放，生活、生产垃圾是否分开存放。是否有垃圾处理设施，位置是否适当。第三章厂房与设施2019/8/229认证检查中经常出现的问题：1、锅炉房应设置在下风口，但个别企业的锅炉房的设置不合理；2、厂区内土地裸露的地方较多，一些是地面的硬化不到位，一些是由于准备仓促，草坪还没有搞好，或草坪的维护太差；3、生产用煤的堆放，没有防止起尘的设施；4、辅助区与生产的布局不合理。2019/8/2210第九条厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局。同一厂房内以及相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍。要求：1、厂房功能间的设置是否符合生产工艺流程的要求。2、洁净厂房洁净级别的划分是否符合GMP有关规定。3、生产功能间的设置，生产操作是否相互妨碍。4、生产、储存区是否成为人流、物流通道。下面将GMP规定中空气净化级别的要求做一简单介绍：2019/8/2211无菌药品最终灭菌药品100级或10000（100）级大容量注射剂的灌封10000级注射剂的稀配、过滤；小容量注射剂的灌封；直接接触药品的包装材料的最终处理100000级注射剂的浓配或采用密闭系统的稀配非最终灭菌药品100级或10000（100）级灌封前不需除菌过滤得药液配制；注射剂的灌封、分装和压塞；直接接触药品的包装材料最终处理暴露环境10000级灌封前需除菌过滤得药液配制；100000级轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次精洗得最低要求。其他无菌药品10000级供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和灌封；2019/8/2212非无菌药品100，000级非最终灭菌口服液体药品的暴露工序深部组织创伤外用药品、眼用药品的暴露工序除直肠用药外的腔道用药的暴露工序300，000级最终灭菌口服液体药品的暴露工序口服固体药品的暴露工序直肠用药外的暴露工序直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序界级别应与药品生产环境相同生物制品、放射性药品中药制剂、中药饮片、医用氧气在GMP附录中有详细说明2019/8/2213认证检查中曾经出现过的问题：1、中药提取收膏间空气洁净度达不到要求；2、非最终灭菌糖浆剂的净化级别应为10万级，而在设计中采用30万级的洁净级别；3、非原料药生产中形成活性成分的过滤工序，应至少在30万级的洁净化环境，而企业却将此工序设在一般区域；4、辅助区与生产的布局不合理。2019/8/2214第十条厂房应有防止昆虫和其它动物进人的设施。大多数企业基本上都有此设施，主要要保证设施使用的有效性，也有个别企业忽略这个问题。第十一条洁净室(区)的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒。墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其它措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。根据尘粒沉降规律，墙面与天花板的园角不是主要的，除地面处园角外，也允许采用其他措施，只要达到减少灰尘积聚，清洁工作有措施也可以。2019/8/2215第十二条生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，便于生产操作，存放物料、中间产品、待验品和成品，应最大限度地减少差错和交叉污染。•根据企业生产的规模，生产区域的面积和空间要满足生产需要，厂房是否拥挤，是否便于生产、设备清洗、维修等操作，物料的进出几存放，是否能避免差错和交叉污染。•物料、中间产品、成品储存区的面积和空间是否与生产规模相适应。•物料、中间产品、成品是否能有序存放，是否有防止差错和交叉污染的设施。2019/8/2216第十三条洁净室(区)内各种管道、灯具、风口以及其它公用设施，在设计和安装时应考虑使用中避免出现不易清洁的部位。过去要求管线全部暗装，实际上难以做到。修改后强调实际和安装时要考虑能全部清洁到位，可以采取暗装或其他实施措施。第十四条洁净室(区)应根据生产要求提供足够的照明。主要工作室的照度宜为300勒克斯；对照度有特殊要求的生产部位可设置局部照明。厂房应有应急照明设施。有特殊要求的是否增加防暴设施。2019/8/2217第十五条进入洁净室(区)的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净级别。洁净室(区)内空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。1、按照生产要求，对洁净区的洁净度要进行检测，检测结果是否符合规定。2、检查空气净化设备的运行情况，压差、温湿度表的数据是否符合规定。3、是否根据验证结果规定洁净室空气洁净度的检测周期，4、是否按规定期限对洁净室的空气洁净度进行检测，并记录。5、洁净室空气洁净度的检测结果和记录是否存档。6、根据空气净化系统的压差记录，规定处、中效过滤器清洗和高效过滤器的更换周期2019/8/22187、洁净室是否为正压。8、回风是否经过过滤和处理。9、是否制定空气净化系统的清洁、消毒、维修、保养的制度。10、是否按规定期限对空气净化系统进行清洁、消毒、维修、保养，并记录，记录是否存档。第十六条洁净（区）的连接部位是否有密封措施以及措施是否有效。按规定进行日常检查并作记录。检查空气度级别不同的相邻房间是否有指示压差的装置，指示的静压差是否大于5Pa，洁净室（区）与室外大气的静压差是否大于10Pa。压差指示装置位置是否合理。压差指示装置的量程精度是否符合要求。2019/8/2219第十七条洁净室(区)的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在18—26℃，相对湿度控制在45％—65％。特殊湿温度要求的中药制剂厂房的温度是否符合生产工艺要求。第十八条洁净室(区)内安装的水池、地漏不得对药品产生污染。洁净室地漏材质是否不易腐蚀，内表面是否光滑、不易结垢；地漏表面是否加密封盖（一般为不锈钢），且开启方便，是否又能防止废水、废气倒灌的液封装置。洁净室内与回水管道相连的设备、卫生器具和排水设备的排出口以下部位是否设水封装置。无菌操作的100级洁净室（区）内是否设置水池、地漏。常见的错误：地漏有锈蚀的情况；排水设备的排出口以下部位是否设水封装置；2019/8/2220第十九条不同空气洁净度等级的洁净室(区)之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施。不同空气洁净度等级的洁净室（区）之间人员和物料出入是否合理的净化设施和程序。10，000级洁净室（区）使用的传输设备与较低级别区域的传输设备是否断开。洁净室（区）与非洁净室（区）之间是否设有缓冲设施。洁净室（区）人流、物流出入是否分开，走向是否合理。第二十条生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施，分装室应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其它空气净化系统的进风口；生产β-内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其它药品生产区域严格分开。2019/8/2221第二十一条避孕药品的生产厂房应与其它药品生产厂房分开，并装有独立的专用的空气净化系统。生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其它药品使用同一设备和空气净化系统；不可避免时，应采用有效的防护措施和必要的验证。第二十三条中药材的前处理、提取、浓缩以及动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作，必须与其制剂生产严格分开。中药材的蒸、炒、炙、煅等炮制操作应有良好的通风、除烟、除尘、降温设施。筛选、切片、粉碎等操作应有有效的除尘、排风设施。要求：中草药、中药饮片的提取、浓缩厂房是否有排风设施，排风设施是否可防治昆虫、灰尘等进入。出膏及常压浓缩操作是否又防止污染和交叉污染等设施。中药材的筛选、切片、粉碎等操作是否有除尘、排风设施，排风设施是否可防止昆虫、灰尘等进入。2019/8/2222产尘量大的操作区是否有防尘、捕尘设施。非无菌药品产尘量大的洁净室（区）经捕尘处理不能避免交叉污染时，其空气净化系统是否利用回风。压差指示装置，产尘量大的操作室是否保持相对负压。捕尘设施是否有有效的防止空气倒装的装置。经常出现的错误：产尘量大的操作间捕尘设施的效果较差。排风设施的效果不好，无防止昆虫进入的设施。产尘量大的操作间无压差指示装置。除尘设施缺少击沉装置，直接排出室外。2019/8/2223第二十五条1、检查与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体是否经相应的净化处理。2、净化处理效果，是否经验证确认符合生产要求。第二十六条仓储区要保持清洁和干燥。照明、通风等设施及温度、湿度的控制应符合储存要求并定期监测。储区可设原料取样室，取样环境的空气洁净度等级应与生产要求一致。如不在取样室取样，取样时应有防止污染和交叉污染的措施。注意的问题：1、仓储区是否清洁干燥。2、仓储区是否安装有符合要求的照明和通风设施。3、仓储区温湿度监测设施位置是否适当，记录是否及时、准确。4、温湿度是否符合储存要求。5、取样是否有防止污染和交叉污染的措施。2019/8/2224第二十九条对有特殊要求的仪器、仪表，应安放在专门的仪器室内，并有防止静电、震动、潮湿或其它外界因素影响的设施。要求：1、检查对有特殊要求的仪器、仪表是否放在专门的仪器室内。2、是否有防止静电、防震、防潮、避光等设施。2019/8/2225第三十一条设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减污染。要求：是否有对设备的设计、选型、安装的具体要求。设备的图纸和说明书，设计、选型是否合理、大小适当、便于操作，消毒或灭菌时是否便于拆卸(必要时)。设备安装图和设备布局图，设备安装的位置、维护设施的位置是否合理，是否符合药品生产要求，便于生产操作、维修、保养。设备安装的位置是否适当，如是否在送风口附