药品GMP检查员培训讲义

药品GMP检查员培训讲义吉林省药品医疗器械认证管理中心2006.长春第一部分我省药品GMP认证基本情况药品生产企业基本情况根据2005年底《药品生产许可证》换证统计，我省现有药品生产企业301家，其中：原料药与制剂企业数240家，中药饮片生产企业12家，空心胶囊生产企业6家，药用辅料生产企业9家，医用氧生产企业21家，熊胆粉生产企业11家，体外诊断试剂企业2家。GMP认证基本情况到目前为止，全省通过GMP认证企业数243家，其中：原料药与制剂企业238家，中药饮片生产企业1家，医用氧生产企业1家，体外诊断试剂企业2家。组织实施GMP认证现场检查400余次，其中省内认证250次，已完成GMP认证的阶段性工作2005年共省内共认证106次，其中：国家认证18次，省里组织认证88次，认证中心成立之后组织实施现场检查46次。2005年开展了医用氧、中药饮片认证试点工作，并实现了零的突破历年认证数情况统计1998年1户企业（车间）通过GMP达标1999年2户企业（车间）通过GMP认证2000年16户企业（车间）通过GMP认证2001年28户企业（车间）通过GMP认证2002年49户企业（车间）通过GMP认证2003年66户企业（车间）通过GMP认证2004年140户企业（车间）通过GMP认证2005年106户企业（车间）通过GMP认证目前全省已有243户企业通过GMP认证。实施GMP取得的主要成绩2000-2004年五年间，全省GMP改造共投入80亿元，平均每户企业投入3600万元，厂区面貌、生产条件焕然一新。药品生产企业质量管理体系初步建成，平均每户企业建立管理文件千余份。规范了药品生产行为，强化了企业的质量意识。药品的合格率逐年上升。促进了企业组织结构和产品结构的调整，提高了参与市场竞争的能力。全省有40余户药品生产企业被淘汰。锻炼和培养了一大批药品生产管理人员和技术人员存在的主要问题企业法律意识淡薄，违法违规生产问题应时有发生。药品监管的法律、法规还不完善，新的问题不断出现。诚信建设需要进一步加快，企业自律意识需要进一步提高。企业为认证而认证，实施GMP的精神和理念并没有真正贯彻落实下去，认证后存在管理滑坡的问题。企业人才流失严重，制度保障缺乏连续认证工作-对在2005年进行GMP改造收尾企业的认证-新建企业、新建车间、新增生产线、新增剂型企业的认证-五年认证到期企业的认证-医用氧、中药饮片企业的认证监督检查-跟踪检查、有因检查、专项检查、飞行检查-日常监管的力度将进一步加大-通过监督检查，促进GMP的深入实施，巩固实施GMP成果宣传、培训、交流工作-检查员培训、交流、提高-行政相对人的培训：中药材鉴别和中药饮片炮制加工；再验证的开展-利用网络的互动、便利条件，开展问题研讨、经验交流、个案分析2006年实施GMP工作要点实施GMP的基本要求使企业真正认识到实施GMP的重要性和意义，变成企业的自觉行动实施GMP不仅仅是投入、增加成本，而且会产生效益、提高企业信誉保证在法律的底线上实施GMP，确保生产出合格的产品保两头、带中间，规范药品生产行为-从原料来源抓起。原料、直接接触药品的包装材料来源要合法，质量要有保证-保证最终产品质量。成品要按规定的项目进行全项检验，各项指标应在标准的控制范围内-对生产过程进行全面控制，保证生产合格的产品第二部分已通过GMP认证企业存在的问题实施GMP仅停留在表面上企业领导不重视GMP工作，把认证当作一种形式，通过认证之后万事大吉。GMP认证时制定的文件、制度形同虚设，认证后束之高阁。新瓶装旧酒，现代化的厂房，原始的管理方式。不重视人才，通过认证后人才流失严重。重认证、轻管理；重硬件、轻软件；重效益、轻人才培训工作不能深入开展不重视培训工作，企业人员素质得不到提高。每年培训计划相同，缺乏针对性。新法律、法规得不到及时培训。工艺改进、设备更新不能进行有效培训。新员工及员工岗位调整后不进行培训。岗位专业知识不能进行深入培训。岗位职责不能有效贯彻岗位职责内容不全面，部门责任不清。工作有随意性，重要工作没有授权。人员岗位调整不履行审批手续。质量管理部门不能按规定履行职责。不能按规定程序处理质量问题。厂房、设施不能有效维护建筑物的损坏、破裂、脱落不能及时修复。设备不按规定清洁、保养，损坏不进行维修。设备锈腐、防温层脱落不进行处理，管道、阀门泄露不及时修复。高效过滤器、回风口损坏、堵塞不及时更换。空调净化系统不按规定运行生产过程中不开空调，或只送风不进行温、湿度调节。上班后才开空调，没有考虑自净时间。不按规定的周期对环境进行监测及消毒处理。对初、中效过滤器不按监测要求进行清洗、更换。对高效过滤器不按规定进行检漏，连续运行多年不进行更换先进的设备不能合理使用不熟悉设备性能，先进的设备被闲置。认证后已淘汰的设备又重新使用。设备改变不进行再验证。对设备缺乏必要的保养和维护水处理设备存在隐患不按工艺要求选用工艺用水，如大输液生产使用纯化水、固体制剂清洁容器具使用饮用水。管道设计不合理，盲端过长，易滋生微生物。纯化水、注射用水不循环使用，残余水不放尽。注射水不在使用点降温，低于65℃循环。不按规定对水系统进行定期清洁、消毒。不按规定对水系统进行监测。物料管理混乱物料不按规定条件贮存。仓储面积小。物料不按品种、批号分别存放。物料贮存不悬挂货位卡，帐、物、卡不符。物料状态标识不明确。中药材、中药饮片外包装无产地等标识。不合格品、退货品没有专区或专库存放，没有进行严格管理。取样不符合规定取样环境不符合要求。取样数量不足。取样后内包装没有密封。取样后未贴取样证。开包的取样产品没有优先使用现场卫生不符合要求生产中的废弃物不能及时处理。水池、洗手盆、地漏清洁不彻底，存在死角。灯具、风口、墙壁悬挂物存留污物。消毒剂不能定期更换。人员卫生存在的问题新招录员工未经体检上岗。体检项目不全，没有体检表。进入洁净区人员不按规定更衣，洁净服只有1套不能保证清洗更换。洁净区操作人员佩带饰物，裸手直接接触药品。对进入洁净区外来人员不进行控制和登记。不进行有效再验证不按规定的项目和再验证周期开展再验证工作。缺少开展再验证的仪器和设备。不可灭菌的无菌产品不进行培养基模拟验证。再验证方案与前验证方案雷同。编造再验证报告和数据。再验证流于形式，对生产管理缺乏指导意义。问题讨论哪些项目需要开展再验证？（强制性再验证、周期性再验证、变更性再验证）问题讨论1、空气净化系统？2、纯化水、注射水系统？3、灭菌设备（干热、湿热、隧道）？4、培养基模拟分装试验？5、设备变更、工艺改进、主要原辅料供应商发生变化？6、清洁验证？文件制定缺乏可操作性脱离企业实际状况，盲目照搬别人模式。文件不进行培训，操作人员不了解文件要求。文件缺乏扩展性，不适应企业发展要求。相关文件不一致，执行起来有矛盾。未考虑特殊情况的处理措施。文件修改不履行审批程序，随意修改。文件分发没有记录，过时、作废的文件不能及时收回。批生产记录不完整有的产品、批次无批生产记录。没有追溯性，出现问题不能查找原因。数据记录不完整，主要参数、数量记录不全。生产中的偏差情况、返工情况、不合格品处理情况没有记录。字迹不工整，任意涂改和撕毁，不按规定签名和审核。物料平衡计算不规范。生产现场管理存在的问题不按规定进行清场，生产结束后，物料、容器具、文件仍在现场。生产现场管理混乱换品种，批号不按规程对设备、容器具进行清洁。同一房间进行两个批号的产品生产。同时进行不同批号产品包装时，没有有效的隔离措施。岗位、中间站存放的物料没有标识。物料不脱外包装直接进入洁净区。不按规定悬挂状态标识。生产工艺存在的问题不按工艺规程要求进行生产，制备方法不符合法定标准。不按规定划分批号，批产量与设备容量不相符。中药材不按规范炮制，购进中药饮片的渠道不合法。不按规定投料，少投料或多出料，投料折算方法不正确。设备更新、工艺改进包材变更及采用新的灭菌方法不进行验证。生产过程靠经验控制，随意性强。生产过程的偏差不进行分析对生产过程出现的偏差缺少调查、分析、处理、报告的程序出现偏差不记录，发现问题不调查处理偏差问题不按程序，质量部门不参与分析调查隐瞒偏差真相解决偏差问题，可避免同样错误再次发生问题讨论哪些情况属于生产偏差?问题讨论生产过程偏离了工艺参数的要求物料平衡超出了平衡限度环境条件发生了变化生产过程出现了异常情况生产设备出现了故障中间产品不合格，需要返工处理生产过程粉尘不能有效控制环境压差设计不合理，产尘大岗位不能保持相对压差。设备选型不合理，产尘部位裸露。缺乏有效的除尘手段，不能有效防止粉尘扩散。局部除尘设施不易清洁，易造成二次污染。加料、卸料方式不科学，易造成粉尘飞扬。一个偏差调查的实例批号****的###注射液无菌出检结果呈阳性偏差调查：1、操作偏差：当天无菌检查结束后，操作人员报告，操作人员的手碰到针头，并在记录中说明。在培养3天后发现真菌培养基（TSB）长菌，5天后细菌培养基也长菌了。2、鉴别：经鉴定TGB、TSP培养基的污染菌均为人表皮葡萄球菌3、环境监测结果：环境监测结果符合要求4、灭菌工艺参数：检查灭菌温度曲线符合要求，Fo值大于115、灭菌冷却水：检查灭菌冷却水微生物数量小于1CFU/100ml，合格偏差分析：1、属于操作偏差，人手污染了进样针头2、污染菌为人表皮葡萄球菌，是无菌室常见菌3、灭菌结果及参数表明，灭菌工艺是可靠的纠偏措施：该批产品无菌初检，存在操作偏差，初试无效，需要进行复试，以复试结果为准。质量管理部门不能严格履行职责对物料购入把关不严，供应商审计流于形式。生产过程质量监控不到位，不合格产品流入下道工序。不履行审核成品放行职责，达不到内控标准的产品出厂放行。检验工作不细致，不按规定进行检验。留样不符合规定成品未做到批批留样，法定留样量不足。必要的半成品、成品稳定性考查未开展，没有留样观察记录。普通贮存条件留样与特殊贮存条件留样未分开。原料药留样包装与原包装不一致。检验报告不规范不按法定标准进行全部项目检验，检验项目有漏项。检验结果没有原始检验记录支持，编造检验记录。检验结论应符合法定标准，内控标准为企业控制质量的手段。报告日期不符合检验周期要求。检验报告格式不规范。自检工作不认真企业自检流于形式，不能真正查到问题。自检记录不完整，对查到的问题记录不具体。自检后存在的问题整改不到位。对药品生产过程存在的质量问题的分析对原料控制存在的问题：--中药材质量没有保证，以次充好、以假乱真，中药生产的源头缺乏有效的控制，导致成品质量不合格；--中药材不按规定进行投料，细贵药材不投料，仅有鉴别项目的药材少投料。--中药饮片炮制方法不当，该切的不切、该炙的不炙，质量没有保证；--提取工艺不合理或质量标准制定不科学，提取浸膏量波动较大，生产过程的“涨料”问题不能有效解决--挥发油提取方法不合理，不按处方量投入提取的挥发油，外购挥发油渠道不合法；--化学原料药不按含量折算投料，低限投料；包装材料选择存在的问题：--直接接触药品的包装材料没有取得注册文号，或使用淘汰落后的包装；--包装的气密性不好，导致药品吸潮，水分超标；--胶塞选择不当，与药液发生相溶性反应，不溶性微粒超标；--灭菌制剂使用回收的容器--自制包装容器没有按规定注册--擅自包装物内放入其他未经注册的物品生产过程存在问题：--直接粉碎入药的中药材不进行有效的清洁和灭菌，导致微生物限度超标；--浸膏干燥工艺不合理，对温度不进行控制，干燥的浸膏发生“炭化”颜色变深，烘箱干燥改为沸腾干燥后颜色变浅，导致性状不合格；--批混工艺不合理，如对比例相差较大的两种成分混合，没有采用等量递增法，导致成品含量不均匀；--在制粒过程加入易挥发成分，造成干燥后有效成分损失；--口服液过滤