药品GMP认证检查工作探讨

┃2009.6（上）┃首都医药CAPITALMEDICINE56┃2009.6（上）┃首都医药CAPITALMEDICINE56交流文◎王厚廷　孔力　张娟自2003年实行两级认证以来，为了加大药品监管力度，有效控制药品生产质量，北京市药品监督管理局在进一步修订、完善药品GMP认证检查评定标准的同时，积极探索多种监管模式，通过多种渠道加强对认证检查员的培训和考核，以期提升监管的力度和监管的水平。但是我们很痛心地看到，一些重大的药害事件仍时有发生。从齐二药到欣弗，从氨甲喋呤到百易、刺五加，这些不断披露的事件显示，经过国家GMP认证的药品生产企业在实际生产过程中仍或多或少地存在违反药品生产质量管理规范的行为。社会各界在谴责造成不良事件的药品生产企业的同时，也对药品监管部门的监管能力和水平提出质疑。因此，如何提高监管水平，提高已通过GMP认证企业药品生产质量的可靠程度，尽可能地防止或减少药品不良反应事件的发生，为患者提供良好的用药环境，是摆在监管部门面前的一件大事。本文仅从药品GMP认证角度对如何更好地完成药品认证工作进行探讨。加速实行从剂型认证向品种认证的转化现状目前我国的药品GMP检查方式主要以剂型和生产线为单元进行。制药企业的某种剂型通过GMP认证后，可以生产获得批准文号的此种剂型的任何品种。此种认证方式对于面对繁重的认证任务，欲减轻认证压力，及时完成认证检查工作有很大的帮助，但也无形中为个别药品生产厂家投机取巧提供了方便，变相降低了对企业生产质量管理方面的要求，会带来一系列的问题。一是非常年生产品种工艺验证问题。由于剂型认证是以一两个常年生产的申请认证品种为基础进行认证的，现场检查时，对其生产剂型范围内的其他品种几乎不进行检查，因此监管部门无法确定生产企业对生产剂型范围内的所有品种进行的生产工艺验证的结果是否均可靠，日常监管时也往往疏于对非常年生产品种的检查。经对2008年申请到期再认证的70多家药品生产企业的申报资料进行审查，发现几乎所有药品生产企业申请认证的剂型范围中都有大量的非常年生产品种未进行生产工艺验证，但是这些品种都会不定期地生产。可想而知，由于未进行相关的工艺验证工作，这些品种一经生产将无法保证其生产工艺的稳定性和药品质量的可靠性，出现不良品的比例将大大提高，产品的质量无法得到保障。二是产品多生产线随机生产问题。在认证中我们还发现：对于有多条相同剂型生产线的企业，往往在进行某个品种生产工艺验证时，只是针对某一条生产线进行验证，但实际生产时可能会根据生产指令的要求选择其他未经过验证的生产线进行生产，同样无法保证生产工艺的可靠性和稳定性。解决方法加快实施剂型认证向产品认证的转化。经查阅相关资料，目前欧盟、美国药品GMP认证均为按品种认证，从源头和生产管理上监督整个制药行业的生产秩序，保证其产品生产与审批的一致性，保障药品生产质量，保证公众健康。2007年底，国家局政策法规司副司长、新闻发言人颜江瑛也表示要在药品生产监管方面开展整治，改革药品GMP现场检查方式，将剂型认证与品种现场检查相结合，从而加大药品GMP认证检查力度。因此加快实行从剂型认证向品种认证的转化，是认证检查的必然趋势。只有实现品种认证，才能更有效地杜绝未经验证的品种上市，从而有效地保证产品质量的可控性。进一步完善认证检查评定标准现状为了便于检查组现场检查，统一检查标准，1998年国家局参照《药品生产质量管理规范》的要求制定了《药品GMP认证检查评定标准》，供现场检查时使用。2007年底国家局发布了新的《药品GMP认证检查评定标准》，新标准在98版规范的基础上增加了严重缺陷项目数量，检查评定方法也较以往标准更加严格。此标准的修订对加强药品生产企业的监督、及时发现GMP执行过程中的风险具有重要的作用，但不难看出，由于不同企业可能面临不同的问题，这种菜单式的检查方式仍存在很大的局限性。一是《药品GMP认证检查评定标准》涵盖内容不全。不可否认，在现场检查时，此“标准”对统一检查要求起着重要的作用，但其弊端也日益显现。据检查组反馈，现场检查中会发现企业在生产过程中存在一些不到位的做法，可能存在一些安全隐患，但是在汇总检查结果时发现，这些问题不适用认证检查评定标准中的任何条款。为了保证检查结果的严肃性和结论的合规性，检查组只能保留这些意见，与企业进行沟通交流，建议企业进行整改。此种情况不利于督促企业改正错误，药品GMP认证检查工作探讨附表：新版《药品GMP认证检查评定标准》部分物料管理条款与实际情况对比┃2009.6（上）┃首都医药CAPITALMEDICINE57┃2009.6（上）┃首都医药CAPITALMEDICINE57交流间接地增加了监管风险。二是检查结果的输出方式存在局限性。一般情况下，现场检查结束后，检查组组长会依据检查组成员的意见汇总检查结果，书写检查报告，依据检查标准确定不合格项目条款，最终的检查结果以标准中条款的形式输出。对于某一个不合格项目可能存在多个“不符合”的事实，但是《检查报告》的形式决定了检查组对“不符合”的事实不会全面描述。此种结果的输出方式不利于企业和监管部门及时发现企业存在的具体问题，不利于监督企业整改。解决方法参考欧盟、美国药品GMP认证方式，逐渐改变菜单式检查方法，检查依据标准逐步扩大到《药品生产质量管理规范》及相关的指南、法律法规。另外，改变检查结果的输出方式，留存企业的现场检查报告只详细描述“不符合”的事实，不落实具体条款。积极探索科学有效的检查结果评定方法现状新修订的药品GMP认证检查评定方法比原标准评定方法更为严格，取消了限期整改情况。新标准中规定：未发现严重缺陷，且一般缺陷≤20%，能够立即改正的，企业必须立即改正，提供缺陷整改报告及整改计划，方可通过药品GMP认证；存在严重缺陷或一般缺陷＞20%的，不予通过药品GMP认证。这样的规定存在很大弊端。一是缺陷等级划分脱离实际，不利于风险控制。我国的药品GMP认证检查评定方法将缺陷项目设定为严重缺陷和一般缺陷两个等级，但是，通过大量的认证检查发现，不考虑企业特点，简单地将标准定为一般缺陷和严重缺陷，对企业进行通过与否的评价，此种非左即右的评定方法严重脱离企业的实际生产情况，不利于发现企业潜在的风险。不难看出，检查评定标准中的一般缺陷在某些企业、某些情况下可能是严重缺陷，会严重影响药品质量，对患者用药安全带来严重影响，从附表所列部分物料管理条款中可以看出此种评价方法的弊端。二是比例设定方法的依据不充分，缺乏科学性论证。新的认证检查评定方法中降低了不予通过的一般缺陷的比例，但是，不考虑企业存在的实际情况，简单地以缺陷项目比例的方式对企业进行通过与否的评价，此种方法的科学性仍有待进一步探讨。解决方法给检查组足够的自由裁量权，允许检查组根据检查过程中发现问题的严重程度和可能存在的风险决定通过与否；另外，加大后期评审的力度，防止错误地对企业进行评估。打造专职的认证检查队伍现状目前北京市的药品GMP认证检查员共150人（其中通过国家局培训的认证检查员95人），检查员分布在19个郊区县分局和市局相关处室及事业单位。中心根据企业申请认证的实际情况，选派检查员，临时组成检查组参加药品GMP认证检查，检查员大部分为兼职。这种状况造成了以下问题。一是检查员兼职不利于素质的提高。由于GMP认证检查员负责认证现场检查的具体实施，因此检查员的综合素质和业务水平成为决定药品GMP认证检查质量的关键。由于绝大多数检查员分布在各药监分局，其主要工作职责为负责药品、医疗器械、食品或化妆品的监管，因此很难有时间和精力进行GMP知识的系统学习。另外，检查员之间不易及时沟通交流认证中存在的问题，不利于检查员及时了解认证检查现状，间接影响检查员素质的提高。二是检查员兼职不利于选派。检查员选派一直为认证检查工作中的难点问题。由于检查员为兼职人员，在原岗位承担各项工作，无法保证及时参加认证检查工作、承担认证检查任务，严重影响了工作效率。解决方法打造一支专职的认证检查队伍，对认证检查员进行系统的专业化的培训，统一认证检查的标准，保证认证检查的效果。总之，药品GMP认证是规范药品生产企业、促进药品生产企业良性发展、保证药品质量、保证人民用药安全的重要手段，不能因为存在一些不足而忽略其重要作用。药品认证的实施单位要不懈努力，积极探索行之有效的方式方法，从以上方面逐步改进，增强实施效果，为民众用药安全发挥应有的作用。■（作者单位为北京市药品监督管理局药品认证管理中心）条款号条款内容缺陷等级生产品种情况实际等级2601仓储区应保持清洁和干燥，应安装照明和通风设施。仓储区的温度、湿度控制应符合储存要求，按规定定期监测。一般个别热不稳定产品不符合储存要求会变质，产生有害物质严重2602如仓储区设物料取样室，取样环境的空气洁净级别应与生产要求一致。如不在取样室取样，取样时应有捕尘和防止交叉污染的措施。一般对毒性强的不同活性成分取样，防止污染和交叉污染的措施不到位严重3802应有能准确反映物料数量变化及去向的相关记录。一般所有生产用原、辅料数量变化及去向无记录或记录混乱，物料管理失控严重4301对温度湿度或其他条件有特殊要求的物料中间产品和成品应按规定条件贮存。一般对温度变化敏感的品种超出储存范围会变质，产生有害物质严重6701每批产品应按产量和数量的物料平衡进行检查。如有显著差异，应查明原因，在得出合理解释、确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。一般物料平衡结果远超过规定限度，可能存在混药风险严重7013生产中的中间产品应规定贮存期和贮存条件。一般个别品种中间产品状态下不稳定，易分解变质、药效降低或产生毒性物质严重附表：新版《药品GMP认证检查评定标准》部分物料管理条款与实际情况对比